ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症

Waldenströmのマクログロブリン血症 （ WM ）は、2種類のB細胞（リンパ形質細胞様細胞と形質細胞）に影響を及ぼすがんの一種です。どちらの細胞型も白血球です。 WMは、高レベルの循環抗体である免疫グロブリンM（IgM）を特徴とします。免疫グロブリンM（IgM）は、疾患に関与する細胞によって産生および分泌されます。 WMは「無痛性リンパ腫」（すなわち、ゆっくりと増殖および拡散する傾向がある）および無痛性非ホジキンリンパ腫と臨床的特徴を共有するリンパ増殖性疾患の一種です。 WMは一般に形質細胞疾患の一種として分類されます。例えば、多発性骨髄腫を引き起こす他の形質細胞疾患と同様に、WMは一般に、臨床的に無症候性であるが次第に進行する前悪性の2つの段階、IgM単クローン性ガンマグロブリン血症（IgM MGUS）およびくすぶっているワルデンシュトレームのマクログロブリン血症が先行します。形成異常のWMスペクトルは、異常な形質細胞だけでなく、異常なリンパ形質細胞様細胞も関与し、IgMを伴うという点で、他の血漿異常症の他のスペクトルとは異なります。

WMはまれな疾患であり、米国では年間約1,500症例のみです。 WMは高齢者でより頻繁に発生します。病気は不治ですが、治療可能です。その緩慢な性質のために、多くの患者は活動的な生活を送ることができ、治療が必要な場合、何年も症状のない寛解を経験することがあります。

兆候と症状

WMの徴候と症状には、脱力感、疲労、体重減少、鼻や歯茎からの血液の慢性的な滲出が含まれます。末梢神経障害は患者の10％に発生します。リンパ節、脾臓、および/または肝臓の肥大は、症例の30〜40％に見られます。その他の考えられる兆候や症状には、かすみや視力喪失、頭痛、および（まれに）脳卒中またはcom睡が含まれます。

原因

Waldenströmのマクログロブリン血症は、最終分化Bリンパ球の制御されないクローン増殖を特徴とします。 30人の患者の全ゲノム配列決定に基づく最も一般的な関連変異は、MYD88の体細胞変異（患者の90％）とCXCR4の体細胞変異（患者の27％）です。染色体6の遺伝子座6p21.3との関連性が示されています。自己抗体を伴う自己免疫疾患の個人歴がある人では、WMのリスクが2〜3倍増加し、特に肝臓炎症、ヒト免疫不全に関連するリスクが高くなりますウイルス、およびリケッチア症。

遺伝的要因があり、WM患者の第一度近親者も疾患を発症するリスクが非常に高いことが示されています。農業、農薬、木粉、有機溶剤への暴露などの環境要因がWMの開発に影響を与える可能性があることを示唆する証拠もあります。

遺伝学

散発性疾患であると考えられているが、研究は家族内の増加した感受性を示し、遺伝的要素を示している。遺伝子MYD88の突然変異は、患者で頻繁に発生することがわかっています。 WM細胞は、細胞遺伝学的研究および遺伝子発現研究において最小限の変化のみを示します。ただし、miRNAの特徴は通常の対応するものとは異なります。したがって、エピジェネティックな修飾が病気に重要な役割を果たすと考えられています。

比較ゲノムハイブリダイゼーションにより、以下の染色体異常が同定されました：6q23および13q14の欠失、および3q13-q28、6pおよび18qの増加。FGFR3が過剰発現しています。以下のシグナル伝達経路が関係している：

CD154 / CD40
Akt
ユビキチン化、p53活性化、シトクロムc放出
NF-κB
WNT /ベータカテニン
mTOR
ERK
MAPK
Bcl-2

タンパク質Srcチロシンキナーゼは、コントロールB細胞と比較してワルデンシュトレームのマクログロブリン血症細胞で過剰発現しています。 Srcの阻害は、G1期で細胞周期を停止させ、WMまたは正常細胞の生存にほとんど影響を与えません。

Waldenströmに関与するMicroRNA：

miRNAs-363 *、-206、-494、-155、-184、-542-3pの発現増加。
miRNA-9 *の発現低下。

MicroRNA-155は、MAPK / ERK、PI3 / AKT、およびNF-κB経路を阻害することにより、in vitroおよびin vivoでWM細胞の増殖と成長を調節します。

WM細胞では、ヒストン脱アセチル化酵素とヒストン修飾遺伝子の調節が解除されます。

骨髄腫瘍細胞は、CD20（98.3％）、CD22（88.3％）、CD40（83.3％）、CD52（77.4％）、IgM（83.3％）、MUC1 core protein（57.8％）、および1D10（ 50％）。

病態生理

症状には、かすみや視力の喪失、頭痛、および（まれに）脳卒中またはcom睡が含まれますが、これは自己免疫現象またはクリオグロブリン血症を引き起こす可能性のあるIgMパラタンパク質の影響によるものです。 WMの他の症状は、患者の6〜20％に存在する高粘度症候群によるものです。これは、IgMモノクローナルタンパク質が互いに凝集体を形成し、炭水化物成分を介して水を結合し、血液細胞と相互作用することにより、血液の粘度を増加させるためです。

診断

ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症の診断は、血液検査で明らかな有意なモノクローナルIGmスパイクと、骨髄生検サンプルの疾患と一致する悪性細胞に依存しています。血液検査では、血液中のIgMのレベルと、WMの主要な症状であるタンパク質または腫瘍マーカーの存在が示されます。骨髄生検では、通常、骨盤の骨の下部から骨髄のサンプルが提供されます。サンプルは針を通して抽出され、顕微鏡下で検査されます。病理学者は、WMを示す特定のリンパ球を特定します。フローサイトメトリーを使用して、細胞表面またはリンパ球内部のマーカーを調べることができます。

胸部、腹部、骨盤、特にリンパ節、肝臓、脾臓の腫れを評価するために、コンピューター断層撮影（CTまたはCAT）スキャンなどの追加の検査が使用される場合があります。骨格調査は、WMと多発性骨髄腫を区別するのに役立ちます。貧血は通常、WM患者の80％に見られます。血中の白血球数が少なく、血小板数が少ないことが観察される場合があります。低レベルの好中球（白血球の特定のタイプ）も、WMの一部の個人に見られる場合があります。

化学試験には、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）レベル、尿酸レベル、赤血球沈降速度（ESR）、腎および肝機能、総タンパク質レベル、アルブミンとグロブリンの比率が含まれます。 ESRと尿酸値が上昇する場合があります。クレアチニンは時々上昇し、電解質は時々異常です。患者の約4％に高い血中カルシウム濃度が認められます。 LDHレベルは頻繁に上昇するため、ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症関連組織の関与の程度を示しています。リウマチ因子、クリオグロブリン、直接抗グロブリン検査、寒冷凝集素力価の結果が陽性になる場合があります。ベータ-2ミクログロブリンおよびC反応性タンパク質の検査結果は、ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症に特異的ではありません。ベータ2ミクログロブリンは、腫瘍塊に比例して上昇します。凝固異常が存在する可能性があります。プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、トロンビン時間、フィブリノーゲン検査を実施する必要があります。血小板凝集研究はオプションです。血清タンパク質電気泳動の結果は、モノクローナルスパイクの証拠を示していますが、IgMとしてスパイクを確立することはできません。ベータからガンマへの移動性を持つMコンポーネントは、ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症を強く示唆しています。免疫電気泳動および免疫固定の研究は、免疫グロブリンのタイプ、軽鎖のクローン性、およびパラタンパク質のモノクローナル性と定量化の特定に役立ちます。高解像度の電気泳動と血清および尿の免疫固定は、モノクローナルIgMパラタンパク質の同定と特性評価に役立つことが推奨されます。

モノクローナルタンパク質の軽鎖は、通常カッパ軽鎖です。時には、ヴァルデンストロームのマクログロブリン血症の患者は、複数のMタンパク質を示すことがあります。血漿粘度を測定する必要があります。尿中免疫グロブリンの特性研究の結果は、通常カッパ型の軽鎖（ベンスジョーンズタンパク質）が尿中に見つかることを示しています。尿の採取は集中する必要があります。

ベンスジョーンズ蛋白尿は、患者の約40％で観察され、患者の約3％で1 g / dを超えています。末梢神経障害の所見がある患者には、神経伝導検査と抗ミエリン関連糖タンパク質血清学が必要です。

ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症の診断基準は次のとおりです。

1.慢性リンパ性白血病およびマントル細胞リンパ腫を除外するIgMモノクローナルガンマグロブリン血症

2.基礎となるリンパ増殖性疾患に起因する可能性のある貧血、体質的症状、高粘度、リンパ節の腫脹、または肝臓と脾臓の腫脹の証拠。

処理

WMに対して受け入れられている単一の治療法はありません。疾患の分子基盤に関する知識のギャップにより、臨床結果に著しいばらつきがあります。客観的な応答率は高い（> 80％）が、完全な応答率は低い（0〜15％）。薬物イブルチニブは、ブルトンのチロシンキナーゼの活性化を誘発するMYD88 L265P突然変異を標的とします。以前に治療された患者のコホート研究では、イブルチニブが91％の患者に反応を誘発し、2年で69％の患者に疾患の進行がなく、95％が生存していました。この研究に基づいて、食品医薬品局は2015年にイブルチニブをWMで使用することを承認しました。

治療のフローチャートには、TreonとmSMARTがあります。

WM患者は、一般集団よりも二次癌を発症するリスクが高いが、治療が貢献しているかどうかはまだ明確ではない。

用心深い待機

症状がない場合、多くの臨床医は単に患者を監視することを勧めます。 Waldenström自身は、そのような患者に対して「元気にしよう」と述べました。これらの無症候性の症例は現在、2つの連続的なより悪性度の高い段階、IgM単クローン性免疫グロブリン血症（IgM MGUS）とくすぶっているWaldenströmのマクログロブリン血症に分類されています。

しかし、場合によっては、1974年に在職中のフランス大統領ジョルジュポンピドゥーがそうであったように、この病気は致命的となる可能性があります。 1979年に治療のために米国を旅行し、イラン人質危機につながった。

一行目

治療を開始する場合は、パラプロテインレベルとリンパ球B細胞の両方に対処する必要があります。

2002年、ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症に関する国際ワークショップのパネルは、治療開始の基準について合意しました。彼らは、再発熱、寝汗、貧血による疲労、体重減少、進行性の症候性リンパ節腫脹または脾臓肥大、および骨髄浸潤による貧血などの体質的症状のある患者に治療を開始することを推奨しました。高粘度症候群、症候性感覚運動末梢神経障害、全身性アミロイドーシス、腎不全、または症候性クリオグロブリン血症などの合併症も治療の適応として示唆されました。

治療にはモノクローナル抗体リツキシマブが含まれ、時にはクロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチンなどの化学療法薬またはサリドマイドと併用されます。プレドニゾンなどのコルチコステロイドも併用されます。プラズマフェレーシスは、血液からパラプロテインを除去することにより高粘度症候群を治療するために使用できますが、基礎疾患には対処していません。イブルチニブは、この状態での使用が承認されている別の薬剤です。

最近、自家骨髄移植が利用可能な治療オプションに追加されました。

サルベージ療法

一次または二次抵抗が常に発生する場合、サルベージ療法が考慮されます。同種幹細胞移植は、重く前治療された患者に永続的な寛解を誘発する可能性があります。

薬剤パイプライン

2010年10月現在、ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症について、移植治療を除く合計44件の臨床試験が実施されています。これらのうち、11は以前に未治療の患者、14は再発または難治性のWaldenströmの患者で実施されました。 Waldenströmのマクログロブリン血症を調査する臨床試験のデータベースは、米国国立衛生研究所によって管理されています。

患者の層別化

多型変異体（対立遺伝子）FCGR3A-48および-158の患者は、リツキシマブベースの治療に対する改善されたカテゴリー応答と関連がありました。

予後

現在の医学的治療の結果、10年以上の生存期間があります。これは、診断テストの改善が早期の診断と治療を意味するためです。古い診断と治療の結果、診断時から約5年の生存期間中央値の報告が発表されました。現在、生存期間の中央値は6。5年です。まれに、WMが多発性骨髄腫に進行します。

ヴァルデンストロームのマクログロブリン血症の国際予後スコアリングシステム（IPSSWM）は、長期的な結果を特徴付ける予測モデルです。モデルによると、生存率の低下を予測する要因は次のとおりです。

年齢> 65歳
ヘモグロビン≤11.5 g / dL
血小板数≤100×109 / L
B2-ミクログロブリン> 3 mg / L
血清モノクローナルタンパク質濃度> 70 g / L

リスクカテゴリは次のとおりです。

低：年齢を除く1以下の有害変数
中級：2つの有害な特性または65歳以上の年齢
高：> 2つの有害な特性

これらのカテゴリの5年生存率は、それぞれ87％、68％、36％です。対応する生存率の中央値は12、8、および3.5年です。

IPSSWMは信頼できることが示されています。また、リツキシマブをベースにした治療計画の患者にも適用できます。追加の予測因子は、血清乳酸脱水素酵素（LDH）の上昇です。

疫学

リンパ球が関与するすべてのがんのうち、症例の1％がWMです。

WMはまれな疾患であり、米国では年間1,500件未満の症例が発生しています。 WMの発症年齢の中央値は60〜65歳で、10代後半に発生する場合もあります。

歴史

WMは、1944年にJan G.Waldenström（1906–1996）によって、鼻と口からの出血、貧血、血中フィブリノーゲンレベルの低下（低フィブリノゲン血症）、リンパ節の腫脹、骨髄の腫瘍形質細胞を有する2人の患者で初めて記述されました、およびマクログロブリンと呼ばれるクラスの重いタンパク質のレベルの増加による血液の粘度の増加。

しばらくの間、WMは、単クローン性ガンマグロブリン血症の存在および形質細胞様リンパ球による骨髄および他の臓器の浸潤のために、多発性骨髄腫に関連すると考えられていました。しかし、新しい世界保健機関（WHO）の分類では、WMをリンパ形質細胞性リンパ腫のカテゴリーに分類しています。これは、それ自体、低悪性度（低悪性度）の非ホジキンリンパ腫のサブカテゴリーです。近年、WMの理解と治療に大きな進歩がありました。

研究

最近の調査では、B細胞マーカーと形質細胞マーカーの両方を欠く細胞集団が、ヴァルデンストロームのマクログロブリン血症のがん開始細胞の特性を持っていることが示されました。