内臓リーシュマニア症

カラアザールとしても知られる内臓リーシュマニア症 （ VL ）は、 リーシュマニア症の最も重篤な形態であり、適切な診断と治療がなければ、致死率が高くなります。リーシュマニア症は、 リーシュマニア属の寄生原虫により引き起こされる疾患です。

寄生虫は、肝臓、脾臓（したがって「内臓」）、骨髄などの内臓に移動し、治療せずに放置すると、ほとんど常に宿主が死亡します。徴候および症状には、発熱、体重減少、疲労、貧血、および肝臓と脾臓の著しい腫脹が含まれます。世界保健機関（WHO）によると、特に懸念されるのは、HIV / VLの同時感染の新たな問題です。

この病気は、世界で2番目に大きい寄生虫キラー（マラリアに次ぐ）であり、世界中で毎年推定20,000〜30,000人の死亡を引き起こしています。

Rai Bahadur Sir Upendranath Brahmachari（ベンガル語：উপেন্দ্রনাথব্রহ্মচারী）（1873年12月19日-1946年2月6日）は、インドの科学者であり、当時の主要な開業医でした。彼は1922年に尿素スチバミン（カルボスティバミド）を合成し、それが原生動物リーシュマニア・ドノバニによって引き起こされるカラアザール（内臓リーシュマニア症）の治療における他のアンチモン含有化合物の有効な代替物であると判断しました。

兆候と症状

人々が内臓リーシュマニア症を発症する場合、最も典型的な症状は発熱と脾臓の肥大であり、肝臓の肥大も時々見られます。インドで病気にその一般名を与えた皮膚の黒化は、病気のほとんどの系統に現れず、他の症状はマラリアの症状と間違えやすい。適切な治療を行わないと、カラアザールの死亡率は100％に近いため、誤診は危険です。ただし、 L。donovani自体は、通常、カラアザール患者の直接的な死因ではありません。リーシュマニア症が繁殖する落ち込んだ地域では、肺炎、結核、赤痢が遍在し、エイズの場合と同様に、これらの日和見感染が殺される可能性が高く、 L。ドノバニによって免疫系が弱くなった宿主で燃え上がります感染。病気の進行は非常に多様であり、1から20週間かかりますが、スーダンの病気の典型的な期間はより狭く、12から16週間です。

回復しても、kala-azarは常にホストにマークを付けないわけではありません。通常、アフリカカラ・アザールで数ヶ月、またはインド株で数年程度の治療が成功した後、カラ・アザール後の皮膚リーシュマニア症、またはPKDLと呼ばれる疾患の二次的な症状が現れます。この状態は、顔の小さなはしかのような皮膚病変として最初に現れ、徐々にサイズが大きくなり、身体全体に広がります。最終的に、病変は癒着してハンセン病に似た外観を損なう腫れた構造を形成し、眼に広がった場合は失明を引き起こすことがあります。（この疾患は、皮膚のリーシュマニア症とは異なります。皮膚リーシュマニア症は、皮膚病変も引き起こすリーシュマニア属の別の原生動物によって引き起こされるより軽い疾患です。）

原因

リーシュマニアの 2種は、内臓型の病気を引き起こすことが知られています。一般的に、東アフリカ、インド亜大陸で見つかった種はL.ドノバン 、ヨーロッパ、北アフリカで見つかった種であり、そしてラテンアメリカはまたL.のchagasiとして知られているL.の幼児 、あります。

昆虫ベクトルは旧世界における属Phlebotomusの、そして新世界でLutzomyiaのサシチョウバエの種です。サンドフライは、長さ3〜6 mm、直径1.5〜3 mmの小さなハエで、世界中の熱帯または温帯地域で見られます。幼虫は温かく湿った有機物（古い木、家の壁、廃棄物など）で成長し、根絶するのが難しくなります。

インドからの内臓リーシュマニア症/カラアザールのサンプルは、原虫の原虫であるリーシュマニア ドノバニ （LD）だけでなく、 Leptomonas seymouri （LS）と呼ばれる別の原虫メンバーとの共感染の存在を明らかにしました。後者の寄生虫（LS）には、Leptomonas seymouri narna様ウイルス1（Lepsey NLV1）として知られるRNAウイルスがさらに含まれていました。したがって、インド亜大陸のカラアザールの犠牲者の大部分は、LS、すなわち「LD-LS-Lepsey NLV1トリプル病原体」現象と同時感染する寄生虫であるRNAウイルスにさらされているようです。

ライフサイクル

リーシュマニアのライフサイクルは、人間とサンバエの2つのホストで完了します。大人の雌のハエは吸血者であり、通常は夜寝ている餌を食べます。ハエがリーシュマニアに感染した個体を噛むと、病原体は獲物の血液とともに摂取されます。原生動物は、アマスチゴートと呼ばれる2つの形のうちの小さい方で、丸くて運動性がなく、直径がわずか3〜7マイクロメートルです。サンバエの胃の内側で、無鞭毛型はすぐに前鞭毛型と呼ばれる細長い運動型に変形します。プロマスチゴートは紡錘形で、アマスチゴートの3倍の大きさで、可動性を可能にする単一の鞭毛を持っています。前鞭毛体は消化管内で細胞外に生息し、無性生殖し、腸の近位端に移動し、そこで逆流性伝達の準備が整います。ハエが噛むと、前鞭毛動物は口吻から放出され、咬傷部位に局所的に導入されます。

ヒトの宿主内に入ると、前鞭毛体はマクロファージに侵入します。セル内で、それらはより小さな無鞭毛型に戻ります。アマスチゴートは、マクロファージ細胞の最も敵対的な部分であるファゴリソソーム内で複製します。ファゴリソソームは正常な防御反応を防ぐことができます。増殖を繰り返した後、それらは質量の圧迫により宿主細胞を破壊しますが、マクロファージのエキソサイトーシス反応を誘発することにより細胞を離れることができるという最近の推測があります。娘細胞の原虫は、新しい細胞に移動するか、血流を介して新しい宿主を見つけます。このようにして、感染は進行し、宿主の単核食細胞系、特に脾臓と肝臓に広がります。末梢組織の遊離無鞭毛虫は、その後、ハエに摂取されて別のサイクルに入ります。

制御性TおよびB細胞

リーシュマニアを殺すCMIも炎症を引き起こします。炎症が過剰な場合、組織の損傷を引き起こす可能性があります。制御性T細胞と制御性B細胞の役割は、組織の損傷を防ぐのに十分なCMIを抑制することです。ただし、過度の規制対応はリーシュマニアのクリアランスを防ぐことができ、VLのアネルギー、薬物治療への貧弱な応答、PKDLの開発、および再発を説明できます。 VLにおける調節細胞の役割は長い間疑われてきました。 IFN-γ、天然T reg、Tr1、CD8 + T reg、およびB regに加えてIL-10を分泌する1型Tヘルパー細胞など、さまざまな調節性T細胞およびB細胞がVLに関与しています。これらのリンパ球はすべて、少なくとも部分的には、IL-10やその他の抑制性サイトカインを分泌することによって作用します。

CD4 + T regは、VL患者の骨髄に増加した頻度で存在し、IL-10の1つのソースであり、リーシュマニア抗原に応答して増殖します。 FoxP3 mRNAのレベルは、PKDL患者の病変組織でも上方制御されていました。しかし、T regはVL患者の脾臓細胞では上昇せず、T regの枯渇はリーシュマニア抗原特異的なIFN-γ分泌を増加させません。脾臓細胞の最高レベルのIL-10 mRNAはCD8 +および他の非FoxP3 + T細胞にあります。 VL患者の白血球CD8 + T細胞のIL-10レベルは上昇しています。 PKDL患者のPBMCリンパ球の中で、IL-10発現CD8 + T細胞が9.6倍増加しています。 VL患者からのT細胞クローンの1つの研究では、VL PBMCから分離されたクローンは100％CD8 +でした。成功した治療の1〜3年後に自己PBMCと混合すると、CD8 + T細胞はリーシュマニア抗原特異的増殖とIFN-γ分泌を減少させ、IL-10分泌を増加させました。 VL PBMCからのCD8 + T細胞の枯渇は、内因性IL-10分泌を停止しましたが、リーシュマニア抗原特異的IL-10分泌を増加させ、CD8 +調節性T細胞が内因性IL-10分泌の原因であることを示唆します。 CD4 +クローンは、CD8 + T細胞の枯渇後にのみVL PBMCから単離できました。 CD4 +クローンはIL-10分泌にほとんど影響しませんでしたが、治療の成功後に収集された自己PBMCと混合すると、IFN-γ分泌が減少しました。

制御性B細胞は、制御性T細胞の発達を促進し、IL-10および他の下方制御性サイトカインを産生することにより、1型Tヘルパー細胞の発達を抑制することが知られています。 IL-10レベルは、VL PBMCのB細胞で上昇しています。自然に獲得したVLの犬の研究では、VLの間に調節性B細胞の割合が3倍に増加したことが示されました。 B細胞の枯渇はCD4 + T細胞増殖とIFN-γ分泌を増加させたが、IL-10分泌を減少させた。 B細胞上のIL-10またはプログラム細胞死受容体をブロックすると、リーシュマニア抗原特異的T細胞増殖およびIFN-γ分泌が増加しました。 T細胞とB細胞の共培養は、CD4 + T細胞増殖とIFN-γ分泌の割合を4倍減少させました。

診断

診断のゴールドスタンダードは、脾臓吸引液または骨髄吸引液の無毛体の視覚化です。これは、内臓リーシュマニア症が風土病である世界の地域では頻繁に利用できない技術的に困難な手順です。

リーシュマニア症が風土病である地域では、血清学的検査がはるかに頻繁に使用されます。 2014年のコクランレビューでは、さまざまな迅速診断テストが評価されました。それらの1つ（rK39イムノクロマトグラフィーテスト）は、内臓リーシュマニア症の人の92％で正しい、肯定的な結果を与え、病気を持っていなかった人の92％で正しい、否定的な結果を与えました。 2回目の迅速検査（ラテックス凝集検査と呼ばれる）は、病気の人の64％で正しい肯定的な結果を与え、病気のない人の93％で正しい、否定的な結果を与えました。他のタイプのテストは、その有効性を確認するのに十分なほど研究されていません。

K39ディップスティックテストは簡単に実行でき、村の医療従事者はそれを使用するように簡単に訓練できます。キットは周囲温度で保管でき、追加の機器を遠隔地に運ぶ必要はありません。 MSFの標準であるDAT抗リーシュマニア抗原検査は、使用するのがはるかに面倒であり、K39検査よりも利点がないようです。

血清学的検査には多くの問題があります。非常に風土病的な地域では、感染したすべての人が実際に臨床疾患を発症したり治療を必要とするわけではありません。実際、健康な人口の最大32％が検査で陽性になる場合がありますが、治療は必要ありません。逆に、血清学的検査は生物自体ではなく免疫応答を探すため、患者が治癒した後も検査は陰性にならず、治癒の検査として、または再感染または再発の検査として使用することはできません。同様に、異常な免疫系（HIV感染など）の患者は、偽陰性検査を受けます。

開発中の他のテストには、エリトロサリチル酸の検出が含まれます。

防止

2018年現在、内臓リーシュマニア症に対するワクチンまたは予防薬はありませんが、ワクチンは開発中です。感染を防ぐ最も効果的な方法は、ハエに刺されないようにすることです。噛まれるリスクを減らすために、次の予防措置が推奨されます。

屋外：

1.屋外での活動、特に夕暮れから夜明けまでは、ハエが最も活発に活動するので避けてください。

2.屋外（または保護されていない区画）にいるときは、気候に耐えられる程度に露出（露出）した皮膚の量を最小限に抑えます。長袖のシャツ、長ズボン、靴下を着用してください。シャツをパンツに入れます。

3.むき出しの皮膚と、袖とパンツの足の下に防虫剤を塗ります。忌避剤のラベルの指示に従ってください。最も効果的な忌避剤は、一般に、化学DEET（N、N-ジエチルメタトルアミド）を含むものです。

屋内：

1.十分に遮蔽された、または空調された場所に滞在します。

2.ハエは蚊よりもはるかに小さいため、小さな穴を通過できることに注意してください。

3.リビング/スリーピングエリアに殺虫剤をスプレーして、昆虫を殺します。

4.十分に遮蔽されたエリアまたはエアコンの効いたエリアで寝ていない場合は、ベッドネットを使用してマットレスの下に押し込みます。可能であれば、ピレスロイド含有殺虫剤に浸したかスプレーしたベッドネットを使用してください。同じ処理をスクリーン、カーテン、シーツ、および衣服に適用できます（5回洗濯した後、衣服を撤去する必要があります）。

治療法

発展途上国の多くの病気（トリパノソーマ症とマラリアを含む）と同様に、効果的で手頃な価格の化学療法は非常に不足しており、寄生虫または媒介昆虫は既存の抗寄生虫薬に対してますます耐性を示しています。おそらく金銭的利益がないために、新薬の登場は遅く、慈善団体によって資金提供された大学で、潜在的な薬の標的に関する基礎研究の多くが行われています。薬は無視された病気のイニシアチブのような製品開発パートナーシップ（PDP）も内臓リーシュマニア症の新しい治療法（併用治療と新しい化学物質）の開発に取り組んでいます。

従来の治療法は、スチボグルコン酸ナトリウムやアンチモン酸メグルミンなどの5価のアンチモン薬です。抵抗は現在インドで一般的であり、抵抗率はインドのビハール州の一部で60％と高いことが示されています。

インドで獲得された内臓リーシュマニア症に最適な治療法は、現在、さまざまなリポソーム製剤中のアンホテリシンBです。東アフリカでは、WHOが推奨する治療は、2010年にDrugs for Neglected Diseases イニシアチブ （DNDi）によって開発されたSSG＆PM（スチボグルコン酸ナトリウムおよびパロモマイシン）です。

ミルテフォシンは、この疾患の最初の経口治療薬です。フェーズIII臨床試験でのミルテフォシンの治癒率は95％です。エチオピアの研究は、それがアフリカでも効果的であることを示しています。リーシュマニア症と同時感染しているHIV免疫抑制患者では、耐性のある症例でさえ、患者の2/3がこの新しい治療に反応したことが示されています。ミルテフォシンは、2002年にインドの規制当局、2004年にドイツ、2014年に米国で承認を受けました。現在、多くの国で登録されています。

この薬は一般に他の薬よりも忍容性が良好です。主な副作用は、治療の1日目または2日目の胃腸障害（治療の経過は28日間）であり、有効性には影響しません。経口製剤として利用可能であるため、入院の費用と不便さが回避され、薬剤の外来患者への配布が選択肢となり、ミルテフォシンが最適な薬剤になります。

内臓リーシュマニア症による死亡の主な理由として、不完全な治療が挙げられています。

OneWorld Healthの非営利研究所は、VLの治療に使用する広範囲の抗生物質パロモマイシンを採用しています。その反魔術的特性は、1980年代に初めて特定されました。パロモマイシンによる治療には約15ドルかかります。この薬はもともと1960年代に同定されました。インド政府は、2006年8月にパロモマイシンの販売および使用を承認しました。

予後

保護免疫

リーシュマニアに対する免疫は、白血球、サイトカイン、免疫複合体、遺伝的および環境的要因の相互作用によって決定されます。保護免疫は、VLの治療が成功した後（治癒）、またはVLの発生なしに解決する無症候性感染（無症候性）の後に発生します。両方のタイプの免疫は、皮膚テスト陽性、増殖、インターロイキン2（IL-2）、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、および末梢によるインターロイキン12（IL-12）分泌を含む細胞性免疫（CMI）によって特徴付けられますリーシュマニア抗原に応答した血液単核細胞（PBMC）。治癒したPBMCと無症候性のPBMCの両方から分離されたT細胞は、自己マクロファージを活性化して細胞内無鞭毛型を殺します。 IFN-γはマクロファージを活性化して細胞内寄生虫を殺すので、VLにおけるその役割は広く研究されており、IFN-γ産生はしばしば防御免疫のマーカーとして使用されます。治癒したPBMCは一般に、無症候性PBMCよりもリーシュマニア抗原に反応して、より少ないIFN-γとより多くのインターロイキン10（IL-10）を分泌します。 IL-12は、1型Tヘルパー細胞の応答と保護免疫の開発と維持に重要であるため、VLにおけるその役割も研究されています。 IL-12を一部のVL PBMCに添加すると、リーシュマニア抗原に反応して増殖とIFN-γ分泌が増加し、抗IL-12は一部の治癒したPBMCによる増殖とIFN-γ分泌を抑制します。他のサイトカインもリーシュマニアに対する免疫において重要であると思われますが、その役割は十分に特徴付けられていません。

治癒した患者からのPBMCのリーシュマニア抗原刺激は、混合されたTヘルパー細胞と制御性T細胞応答を示します。 CD4 + T細胞とCD8 + T細胞の両方がIFN-γ産生に寄与しました。治癒患者PBMCからのリーシュマニア抗原特異的T細胞クローンの研究により、治癒患者はCD4 +ヘルパーT細胞とCD4 +およびCD8 +制御性T細胞の両方が関与する混合T細胞応答を有することが確認されています。無症候性T細胞クローンの2つの研究は、ほとんどが1型プロファイルを有し、治癒した患者のT細胞クローンよりも多くのIFN-γを分泌することを示しています。どちらの研究でも、2型または調節性T細胞の存在は明らかにされていません。一部のクローンは、VL患者のCD4 + T細胞ではなく、CD8 +制御性T細胞の死を引き起こす可溶性因子を分泌しました。これは、無症候性患者の強力な防御免疫を説明する可能性があります。

非保護免疫

VL患者は、CMIを欠いているため、感染を解消することができません。このアネルギーは、リーシュマニア抗原に限定されるか、病気が進行するにつれてマイトジェンや他の抗原にまで及ぶ可能性があります。皮膚検査陰性に加えて、VL患者PBMCはリーシュマニア抗原に応答してIL-2またはIFN-γを増殖または分泌しません。VL患者PBMCでメモリーT細胞が枯渇する場合があります。 IL-10は自然免疫および後天性免疫を抑制し、IFN-γがマクロファージを活性化するのを防ぐことが知られているため、VLでのその役割は広く研究されており、IL-10産生の上昇はVLの非防御免疫のマーカーとしてしばしば使用されます。 VL患者の血漿、感染組織、およびPBMCのIL-10レベルの上昇は、VLのアネルギーを伴います。 PKDL患者のIL-10レベルも上昇しています。 IL-10レベルが最も高いVL患者は、治療やPKDLへの進行に反応しない可能性が高くなります。リーシュマニア抗原（内因性）を添加しないIL-10のPBMC分泌は、抗原特異的IFN-γ分泌と逆相関しますが、リーシュマニア抗原特異的IL-10およびIFN-γ分泌は相関しておらず、内因性分泌が病理学においてより重要であることを示唆します。抗IL-10の添加により、一部の患者のPBMCによる増殖とIFN-γ分泌が増加します。 CD4 +およびCD8 + T細胞の両方が、VL PBMCによるIL-10分泌に寄与することが示されています。 VLに特徴的な高レベルの免疫複合体も、IL-10レベルを増加させることが示されています。

疫学

内臓リーシュマニア症（VL）の世界的な負担の90％以上が、バングラデシュ、ブラジル、エチオピア、インド、南スーダン、スーダンの6か国によってもたらされています。インドでは、ビハール州から70％以上のVL症例が報告されています。インドの北ビハール州（アラリア、プルネア、キシャンガンジを含む）はこの病気の風土病地帯です。この病気はイランの風土病で、アルダビル、ファース、北ホラーサーン、...

しかし、この病気の地理的範囲は広いものの、継続的ではありません。この病気は、干ばつ、飢amine、人口密度の高い地域に集中しています。アフリカでは、これは主にスーダン、ケニア、ソマリアの感染センターの結び目を意味しています。ここでの生活条件は過去1世紀でほとんど変化しておらず、人々は通常あまり移動しません。スーダンの一部、特にアッパーナイル地域は、他の地域からほとんど完全に切り離されており、ほとんどの人は生まれた場所にとどまる傾向があります。

歴史

カラアザールは、1824年にインドのジェソール（現在のバングラデシュ）で西洋の医師の注目を集めました。当初はマラリアの一種と考えられていました。アッサムは、カラアザールの一般名の1つであるアッサム熱を挙げました 。別の通称であるカラアザール （ヒンドゥスターニ語：कालाआज़ार（Devanagari）کالاآزار（Nastaleeq） kālāāzār ）は、サンスクリット語で黒を意味するkalaに由来します。 ; アザールという言葉はペルシャ語とヒンドゥスターニ語での発熱を意味します。そのため、この疾患は、インド型の疾患の症状である四肢および腹部の皮膚の黒ずみにちなんで命名されています。そしてアイルランドの医師チャールズ・ドノバン-病気の薬は、第1（そのため名前がとんちき熱とんちき、カルカッタ、インドの疾患で死亡した兵士の脾臓塗抹標本で寄生虫を観察）スコットランドの医師ウィリアム・リーシュマンによってインドで単離しました、互いに独立して動作します。彼らが発見をほぼ同時に発表したので、種はそれらの両方のために命名されました-Leishmania donovani 。

今日、kala-azarという名前は、 L。donovaniによって引き起こされる病気の最も急性の形を表す学名の内臓リーシュマニア症と同じ意味で使用されています。この病気は、最初に発見された西ベンガルで風土病ですが、北アフリカと東アフリカで最も致命的です。また、（原因となる生物はL.の幼児である場合）、アラブ世界とヨーロッパ南部で発見することができ、病原体のわずかに異なる系統、L. chagasiは 、新しい世界でリーシュマニア症を担当しています。いくつかの犬種は、 L 。 インファンタム（chagasi）の貯水池の宿主として働きます。

しかしながら、現代の生活はここでも感じられました。「進歩」としてではなく、アフリカの植民地時代の多くの小さな戦争の形で。 1983年以来内戦が続いているスーダンでは、暴力はより人口の多い南部に集中しており、カラアザールもそこに集中していました。しかし、戦争は難民の地域からの着実な流れを引き起こし、これらは南部国境を越えて、または戦争とそれに伴う病気の両方がまだなかったアッパーナイルと呼ばれる国のより遠くの西部に移動しました浸透した。

足速で動いているこれらの難民は、彼らと一緒に病気を運び、それが到着すると、アメリカインディアンを襲った天然poに匹敵する力でアッパーナイルを襲った。アッパーナイルの孤立した人々は、彼らの間で新しい病気についての医学や教育を受けられませんでした。さらに悪いことに、彼らの免疫システムは、この新しい病原体に対して無防備であり、彼らにとっては外国のものですが、それは自国の別の地域からだけでした。流行の中心にある1つの村、Duarは、人口1,000人のうち4人の生存者を残し、80年代後半から90年代半ばにかけて、その地域だけで合計100,000人が病気にかかった。フランスの組織、MédecinsSansFrontièresのアッパーナイルで救援活動を主導したJill Seamanの言葉では、「人口の50％が誰も知らずに死ぬことのできる世界は他にどこにあるのか？」南スーダン内戦のため、カラアザールは人口の間で急速に広がりました。

インドの開業医ウペンドラナスブラフマハリは、1929年にウレアスチバミン（カラアザールの治療のためのアンチモン化合物）およびカラアザール後の皮膚リーシュマニア症の新しい病気の発見で、ノーベル生理学または医学賞にノミネートされました。 Brahmachariの内臓リーシュマニア症の治療法は、パラアミノフェニルスチビン酸の尿素塩であり、これを尿素スチバミンと呼びました。

研究

併用薬物療法は現在、特に軽視されている疾患に対するイニシアチブ（DNDi）によって調査中です。併用療法では、既存の薬物をそれぞれ低用量で組み合わせて使用することができます。これにより、重度の副作用や薬物毒性の発生率、および薬物に対する耐性が発現するリスクを減らすことができます。それらは費用対効果の高い戦略であることが示されています。 L.ドノバニの酵素ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT; EC 2.4.2.8）の比較ホモロジーモデリングは、計算上スクリーニングされたすべての化合物の中で、ペンタミジン、1,3-ジニトラダマンタン、アシクロビルおよびアシクロビルの類似体がより高い結合親和性を有したことを示唆します実際の基質（グアノシン一リン酸）より。

医薬品開発のパイプラインは大幅に不足しており、今後5年間で承認される新しい医薬品ターゲットはありません。一方、新しい併用療法、および既存の薬物ターゲットの改善が開発中です。リポソームアンホテリシンBの単回投与は効果的であることが示されており、経口製剤は現在、現場での有効な薬物のアクセスを増やし、流通を促進するために開発中です。

Dundeeの創薬ユニット（http://www.drugdiscovery.dundee.ac.uk/home）の科学者は、最近（2018年7月25日）内臓リーシュマニア症の治療のための新しい潜在的な前臨床薬候補の詳細を発表しました。この論文は、ピラゾロピリミジン足場に基づく抗リーシュマニア薬のような化学シリーズの開発について説明しています。これからの主要な化合物は、内臓リーシュマニア症のマウスモデルで有効であり、さらなる開発に適した物理化学的、薬物動態学的および毒物学的特性を有し、前臨床候補として宣言されています。詳細な作用機序の研究により、このシリーズの化合物は主に寄生虫cdc-2関連キナーゼ12（CRK12）を阻害することにより作用し、内臓リーシュマニア症の薬物標的を定義することが示されています。この作業は、GSK、Wellcome Trust、DNDiと連携して行われました。