チロシンキナーゼ阻害剤

チロシンキナーゼ阻害剤 （ TKI ）は、チロシンキナーゼを阻害する医薬品です。チロシンキナーゼは、シグナル伝達カスケードによる多くのタンパク質の活性化に関与する酵素です。タンパク質は、TKIが阻害するステップであるリン酸基をタンパク質に加える（リン酸化）ことにより活性化されます。 TKIは通常、抗がん剤として使用されます。たとえば、彼らは慢性骨髄性白血病の結果を大幅に改善しました。

チロシンホスファチンとも呼ばれます。「チロシンリン酸化阻害剤」の略称で、元々は1988年の出版物で造語されました。

1988年の研究は、セリンまたはスレオニン残基をリン酸化するプロテインキナーゼを阻害せず、EGFRのキナーゼドメインとそれを識別することができるチロシンリン酸化の低分子量阻害剤の体系的な検索と発見の最初の実証でした。インスリン受容体。さらに、チロシンキナーゼドメインが保存されているにもかかわらず、EGFRなどの密接に関連するタンパク質チロシンキナーゼとその近縁のHER2を区別するチロシンホスチンを設計および合成できることが示されました。

薬の開発

様々なチロシンキナーゼを目的とする多くのTKIがこれらの化合物の創始者によって生成されており、効果的な抗腫瘍剤および抗白血病剤であることが証明されています。この研究に基づいて、イマチニブは慢性骨髄性白血病（CML）に対して開発されました。 FGF、PDGF、VEGFの受容体の阻害剤であるスニチニブも、VEGF受容体を目的としたTKIに関する初期の研究に基づいています。

アダボセルチブは、難治性固形腫瘍の治療において多数の臨床試験を受けているWee1キナーゼ阻害剤です。しかし、薬物の毒性と有効性を判定しようと試みている間に、骨髄抑制、下痢、上室性頻脈性不整脈などの毒性が生じています。

ラパチニブ、化学療法またはホルモン療法と組み合わせた治療が承認されているラパチニブも、HER2過剰発現乳癌の治療で臨床試験を受けています。 。フェーズI臨床試験では、この治療ラインに対する反応と劇的な反応が見つかりました。最も一般的な毒性は下痢です。

メカニズム

TKIは4つの異なるメカニズムで動作します：アデノシン三リン酸（ATP）、リン酸化実体、基質、またはその両方と競合するか、アロステリックな様式で作用することができます。 。最近、TKIは、チロシンキナーゼから細胞の安定性に依存するCdc37-Hsp90分子シャペロンシステムへのアクセスを奪い、ユビキチン化と分解を引き起こすことが示されています。シグナル伝達療法は、原則として、非がん増殖性疾患および炎症状態にも適用できます。これまで、TKIはそのような状態の治療のために開発されていませんでした。