Trk受容体

Trk受容体は、哺乳類の神経系のシナプス強度と可塑性を調節するチロシンキナーゼのファミリーです。 Trk受容体は、いくつかのシグナル伝達カスケードを通じてニューロンの生存と分化に影響を与えます。ただし、これらの受容体の活性化は、ニューロンの機能特性にも大きな影響を及ぼします。

trk受容体の一般的なリガンドは、神経系の機能に重要な成長因子のファミリーであるニューロトロフィンです。これらの分子の結合は非常に特異的です。ニューロトロフィンの各タイプは、対応するTrk受容体に対して異なる結合親和性を持っています。ニューロトロフィン結合によるTrk受容体の活性化は、細胞の生存および他の機能的調節の促進をもたらすシグナルカスケードの活性化につながる可能性があります。

名前trkの由来

略語TRK（しばしば顕著「トラック」）のT ropomyosinのRを表しeceptor K inaseまたはチロシン受容体キナーゼ（としない「 チロシンキナーゼ受容体」も一般的に誤解されているように、「関連キナーゼをトロポミオシン」）。

Trk受容体のファミリーは、がん遺伝子trkにちなんで命名され、その同定により、その最初のメンバーであるTrkAが発見されました。 Trkは、結腸癌で最初に同定され、甲状腺乳頭癌で頻繁に（25％）活性化されます。がん遺伝子は、トロポミオシンの最初の7つのエクソンが、当時知られていないTrkA受容体の膜貫通および細胞質ドメインに融合した染色体1の突然変異によって生成されました。通常のTrk受容体には、トロポミオシンに関連するアミノ酸またはDNA配列は含まれていません。

タイプと対応するリガンド

最も一般的な3種類のtrk受容体は、trkA、trkB、およびtrkCです。これらの受容体タイプのそれぞれは、特定のタイプのニューロトロフィンに対して異なる結合親和性を持っています。これらの異なる種類の受容体によって開始されるシグナル伝達の違いは、多様な生物学的応答を生成するために重要です。

Trk受容体のニューロトロフィンリガンドはプロセシングされたリガンドです。つまり、未熟な形で合成され、プロテアーゼ切断によって変換されます。未熟なニューロトロフィンは、1つの一般的なp75NTR受容体にのみ特異的です。ただし、プロテアーゼ切断により、対応するTrk受容体に対する親和性が高いニューロトロフィンが生成されます。これらの処理されたニューロトロフィンは、依然としてp75NTRに結合できますが、親和性ははるかに低くなります。

TrkA

TrkAは結合神経成長因子（NGF）に対して最高の親和性を持っています。 NGFは、局所および核の両方の作用において重要であり、成長円錐、運動性、および神経伝達物質の酵素の生合成をコードする遺伝子の発現を調節します。ペプチド性侵害受容感覚ニューロンは、主にtrkBまたはtrkCではなくtrkAを発現します。

TrkB

TrkBは、脳由来神経栄養因子（BDNF）とNT-4の結合に対して最も高い親和性を持っています。 BDNFは、中枢神経系のニューロンの生存と機能に重要な役割を果たす成長因子です。 BDNFのTrkB受容体への結合により、多くの細胞内カスケードが活性化され、ニューロンの発達と可塑性、長期増強、およびアポトーシスが調節されます。

BDNFとNT-4は両方ともTrkBに対して高い特異性を持っていますが、互換性はありません。 BDNF発現がNT-4に置き換えられたマウスモデル研究では、NT4発現のマウスは小さく見え、生殖能力の低下を示しました。

最近、研究により、TrkB受容体がアルツハイマー病に関連していることも示されています。

TrkC

TrkCは通常NT-3との結合により活性化され、他のリガンドによる活性化はほとんどありません。（TrkAとTrkBもNT-3に結合しますが、程度はより低いです。）TrkCは、主に固有受容感覚ニューロンによって発現されます。これらの固有受容感覚ニューロンの軸索は、trkAを発現する侵害受容感覚ニューロンの軸索よりもはるかに厚い。

p75NTRによる規制

p75NTR（p75ニューロトロフィン受容体）は、ニューロトロフィンによるTrk受容体活性化の結合親和性と特異性に影響します。 NGFのTrkAへの結合親和性を高めるには、p75NTRの存在が特に重要です。 p75NTRとTrkAの解離定数は著しく似ていますが、それらの反応速度はかなり異なります。 TrkAまたはp75NTRのいずれかの細胞質および膜貫通ドメインの減少および突然変異により、TrkA上の高親和性結合部位の形成が妨げられます。ただし、p75NTRのリガンドの結合は、高親和性結合を促進するために必要ではありません。したがって、データはp75NTRの存在がTrkAのコンフォメーション、優先的にはNGFの高親和性結合部位を持つ状態に影響することを示唆しています。驚くべきことに、高親和性結合を促進するにはp75NTRの存在が不可欠ですが、受容体へのNT3結合は必要ありません。

Trk受容体の親和性と特異性に影響を及ぼすこととは別に、P75ニューロトロフィン受容体（P75NTR）は、リガンド誘導性受容体のユビキチン化を減らし、受容体の内在化と分解を遅らせることができます。

差別化と機能における重要な役割

前駆細胞の生存と増殖

in vivoおよびin vitroの多くの研究により、ニューロトロフィンはCNS神経上皮前駆体、神経堤細胞、または腸神経系の前駆体に対して増殖および分化の効果があることが示されています。 NGFを発現するTrkAは、侵害受容ニューロンのCおよびAデルタクラスの両方の生存を増加させるだけでなく、これらのニューロンの機能特性にも影響を与えます。4前述のように、BDNFはCNSのニューロン、特にコリン作動性ニューロンの生存と機能を改善します前脳基底部、海馬および皮質のニューロン。

BDNFは成長因子のニューロトロフィンファミリーに属し、中枢神経系、特にADの変性の影響を受けやすい脳領域のニューロンの生存と機能に影響を与えます。 BDNFは、前脳基底部のコリン作動性ニューロン、および海馬と皮質のニューロンの生存を改善します。

NT3を発現するTrkCは、培養神経堤細胞、希突起膠細胞前駆細胞、および海馬ニューロン前駆細胞の分化の増殖と生存を促進することが示されています。

ターゲット神経支配の制御

上記の各ニューロトロフィンは、神経突起伸長を促進します。 NGF / TrkAシグナル伝達は、交感神経ニューロンの成長円錐の進行を調節します。ニューロンが適切な栄養（持続および栄養）サポートを受けた場合でも、ある実験では、NGFなしでは関連するコンパートメントに成長しないことが示されました。 NGFは、交感神経または感覚神経支配を受ける組織の神経支配を増加させ、通常は神経支配されていない組織に異常な神経支配を誘発します。

NGF / TrkAシグナル伝達は、BDNFを上方制御します。BDNFは、侵害受容性感覚ニューロンの末梢および中枢の両方のターミナルに輸送されます。末梢では、TrkB / BDNF結合およびTrkB / NT-4結合は、肥満細胞の存在を必要とする侵害受容経路を急性感作する。

感覚ニューロン機能

Trk受容体とそのリガンド（ニューロトロフィン）もニューロンの機能特性に影響します。 NT-3とBDNFは両方とも、求心性ニューロンと運動ニューロンの間に形成されるシナプスの調節と発達に重要です。 NT-3 / trkC結合の増加により、より大きな単シナプス興奮性シナプス後電位（EPSP）が生じ、多シナプス成分が減少します。一方、trkBからBDNFへのNT-3結合の増加は逆の効果があり、単シナプスの興奮性シナプス後電位（EPSP）のサイズを縮小し、多シナプスのシグナル伝達を増加させます。

眼優勢柱の形成

哺乳類の視覚システムの開発では、各目からの軸索は外側膝状核（LGN）を通過し、線条体の別々の層で終了します。ただし、各LGNからの軸索は、片側だけで駆動できますが、両方を同時に駆動することはできません。線条体の層IVで終了するこれらの軸索は、眼球優位の列をもたらします。研究では、LGNからのIV層の神経支配軸索の密度は、外因性BDNFによって増加し、内因性BDNFのスカベンジャーによって減少することが示されています。したがって、これらのエージェントの両方が、まだ十分に理解されていない分類メカニズムに関与している可能性が生じます。猫モデルに関する以前の研究では、重要な期間（重要なウィンドウ）の間に哺乳類の眼の1つへの入力が存在しない場合に、単眼の剥奪が発生することが示されています。しかし、ある研究では、重要な時期に視覚野にNT-4（trkBのリガンド）を注入すると、単眼剥奪の多くの結果を防ぐことが示されました。驚いたことに、重要な期間中に応答を失った後でも、NT-4の注入はそれらを復元できることが示されています。

シナプス強度と可塑性

哺乳類の海馬では、CA3錐体細胞の軸索はシャファー側副枝を介してCA1細胞に投射します。長期増強（LTP）は、これらの経路のいずれかで誘発される可能性がありますが、破傷風で刺激された経路にのみ特異的です。刺激された軸索は、他の経路へのスピルオーバーには影響しません。 TrkB受容体は、歯状顆粒細胞、CA3およびCA1錐体細胞、抑制性介在ニューロンなど、これらの海馬ニューロンのほとんどで発現しています。 LTPはBDNF変異体によって大幅に減少します。 trkB受容体の発現が低下したマウス変異体に関する同様の研究では、CA1細胞のLTPが大幅に低下しました。 TrkBの損失は、多くの学習パラダイムでメモリの獲得と統合を妨げるためにもリンクされています。

がんにおけるTrkがん遺伝子の役割

もともと1982年に発癌性融合として同定されたが、NTRK1（TrkA）、NTRK2（TrkB）、NTRK3（TrkC）の同定により、ヒト癌におけるその役割に関連するため、最近ではTrkファミリーに新たな関心が寄せられています多数の腫瘍タイプにおける遺伝子融合およびその他の発癌性変化。多くのTrk阻害剤が（2015年に）臨床試験で使用されており、ヒト腫瘍の縮小において初期の見込みが示されています。

開発中のTrk阻害剤

Entrectinib （以前のRXDX-101）は、Ignyta、Inc.が開発した治験薬であり、潜在的な抗腫瘍活性があります。現在、フェーズ2臨床試験中のtrkA、trkB、およびtrkC（NTRK1、NTRK2、およびNTRK3遺伝子によってコードされる）の遺伝子融合を標的とする選択的pan-trk受容体チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）です。

もともと軟部組織肉腫を標的としたLarotrectinib （商品名Vitrakvi）は、2018年11月にNTRK融合変異を伴う固形腫瘍用にArray BioPharmaが開発したTrkA、TrkB、およびTrkCの組織非依存性阻害剤として承認されました。

活性化経路

Trk受容体は、他のチロシンキナーゼ受容体と同様に、リガンドに反応して二量体化します。これらの二量体は互いにリン酸化し、キナーゼの触媒活性を高めます。 Trk受容体は、異なるシグナル伝達カスケードの活性化を通じてニューロンの成長と分化に影響を与えます。 3つの既知の経路は、PLC、Ras / MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）およびPI3K（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ）経路です。これらの経路には、核およびミトコンドリアの細胞死プログラムの傍受が含まれます。これらのシグナル伝達カスケードは、最終的に転写因子であるCREB（cAMP応答要素結合）の活性化につながり、それが標的遺伝子を活性化します。

PKC経路

ニューロトロフィンの結合は、trk受容体によるホスホリパーゼC（PLC）のリン酸化につながります。このPLCのリン酸化は、脂質のジアシルグリセロールとイノシトールへの分解を触媒する酵素を誘導します（1,4、5）。ジアシルグリセロールはPI3キナーゼまたはいくつかのプロテインキナーゼC（PKC）アイソフォームを間接的に活性化しますが、イノシトール（1,4、5）は細胞内貯蔵からのカルシウムの放出を促進します。

Ras / MAPK経路

Ras / MAPK経路を介したシグナル伝達は、ニューロトロフィンによる神経細胞および神経芽細胞腫の分化に重要です。 Trk受容体のチロシン残基のリン酸化は、Ras分子、H-RasおよびK-Rasの活性化をもたらしました。 H-rasは細胞膜内に埋め込まれた脂質ラフトに見られますが、K-Rasは主に膜の無秩序な領域に見られます。カスケードにも関与する小胞に結合した分子であるRAPは、細胞内領域に局在しています。

これらの分子の活性化は、2つの代替MAPキナーゼ経路をもたらします。 Erk 1,2はK-Ras、Raf1、およびMEK 1,2の活性化カスケードを通じて刺激できますが、ERK5はB-Raf、MEK5、およびErk 5の活性化カスケードを通じて刺激できます。ただし、PKC（プロテインキナーゼC）MEK5をアクティブにできるかどうかはまだわかっていません。

PI3経路

PI3経路シグナル伝達は、ニューロトロフィン誘発生存の媒介と小胞輸送の調節の両方に重要です。 trk受容体はPI3Kヘテロダイマーを刺激し、それがキナーゼPDK-1およびAktの活性化を引き起こします。 AktはFRK（フォークヘッドファミリー転写因子）、BAD、およびGSK-3を順に刺激します。

TrkA対TrkC

いくつかの研究は、NGF / TrkAカップリングがRas / MAPK経路の優先的活性化を引き起こすのに対し、NT3 / TrkCカップリングはPI3経路の優先的活性化を引き起こすことを示唆しています。