トランスサイレチン

トランスサイレチン （ TTRまたはTBPA ）は、甲状腺ホルモンサイロキシン（T4）およびレチノールに結合したレチノール結合タンパク質を運ぶ血清および脳脊髄液中の輸送タンパク質です。 トランスポートなた roxineとレチンオール ：これは、トランスサイレチンは、その名前を得た方法です。肝臓はトランスサイレチンを血液に分泌し、脈絡叢はTTRを脳脊髄液に分泌します。

TTRは、電気泳動ゲル上でアルブミンよりも速く走ったため、元々はプレアルブミン （またはサイロキシン結合プレアルブミン）と呼ばれていました。

バインディングアフィニティ

血清中の他の2つの甲状腺ホルモン結合タンパク質と連携して機能します。

脳脊髄液では、TTRはT4の主要なキャリアです。 TTRはまた、血液とCSFのレチノール結合タンパク質（RBP）との関連を通じて、レチノール（ビタミンA）のキャリアとして機能します。 TTRのT4結合部位の1％未満が血液で占められています。これは、以下を利用して、有糸分裂後の組織の変性を引き起こすTTRの解離、ミスフォールディング、および凝集を防ぎます。

多くの天然産物（レスベラトロールなど）、薬物（タファミディス、またはビンダケル、ジフルニサル、フルフェナム酸）、および毒性物質（PCB）を含む、多数の他の小分子がサイロキシン結合部位に結合することが知られています。

構造

TTRは、肝臓、脈絡叢、および網膜色素上皮でそれぞれ血流、脳脊髄液、および眼への分泌のために合成される二量体二次構造の二量体を持つ55kDaのホモ四量体です。各モノマーは、ベータシート構造が豊富な127残基のポリペプチドです。エッジベータストランドを介した2つのモノマーの結合により、拡張ベータサンドイッチが形成されます。これらのダイマーのうちの2つを対面方式でさらに結合すると、ホモテトラマー構造が生成され、テトラマーごとに2つのチロキシン結合部位が作成されます。 2つのT4結合部位を含むこのダイマー-ダイマーインターフェースは、より弱いダイマー-ダイマーインターフェースであり、テトラマー解離のプロセスで最初に分解されるものです。

疾患における役割

TTRのミスフォールディングと凝集は、アミロイド疾患、老人性全身性アミロイドーシス（SSA）、家族性アミロイド多発性神経障害（FAP）、および家族性アミロイド心筋症（FAC）に関連することが知られています。

TTR四量体の解離は、アミロイド線維形成の律速であることが知られています。ただし、TTRが誤って組み立てられるようにするには、モノマーも部分的に変性する必要があり、アミロイド原線維を含むさまざまな凝集構造が生じます。

野生型TTRは解離、ミスフォールド、および凝集してSSAに至る可能性がありますが、TTR内の点突然変異は突然変異体および野生型TTRサブユニットで構成される四量体を不安定化し、より容易な解離および/またはミスフォールディングとアミロイド形成を促進することが知られています。 30位のメチオニンによるバリンの置換（TTR V30M）は、FAPに最も一般的に関連する突然変異です。イソロイシンによるバリンの122位の置換（TTR V122I）は、アフリカ系アメリカ人人口の3.9％によって運ばれており、FACの最も一般的な原因です。 SSAは80歳以上の人口の25％以上に影響を与えると推定されています。病気の重症度は突然変異によって大きく異なり、一部の突然変異は生後10年または20年で病気を引き起こし、他の突然変異はより良性です。 TTRアミロイドの沈着は一般に細胞外で観察されますが、TTR沈着も心臓の心筋細胞内ではっきりと観察されます。

家族性TTRアミロイド疾患の治療は、歴史的に遺伝子治療の粗い形態として肝臓移植に依存してきた。 TTRは主に肝臓で産生されるため、変異TTR遺伝子を含む肝臓を正常な遺伝子に置き換えると、体内の変異TTRレベルを移植前レベルの5％未満に低下させることができます。ただし、特定の変異はCNSアミロイドーシスを引き起こし、脈絡叢による産生のために、CNS TTRアミロイド疾患は肝移植を介した遺伝子治療に反応しません。

2011年に、欧州医薬品庁はFAPの改善のためにタファミディスまたはビンダケルを承認しました。 VyndaqelはTTR四量体を動力学的に安定化し、TTRアミロイド形成と自律神経系および/または末梢神経系および/または心臓の分解に必要な四量体の解離を防ぎます。

TTRは、悪名高いベータアミロイドタンパク質に結合することにより、アルツハイマー病の初期段階に関連するプラークに蓄積するベータアミロイドの自然な傾向を防ぐことにより、有益な副作用があると考えられています。プラーク形成の防止は、そうでなければ毒性のあるタンパク質の形を細胞が取り除くことを可能にし、したがって、病気を予防し、おそらく治療さえするのに役立つと考えられています。

現在、強力な遺伝学的および薬理学的データがあり（タファミディス臨床試験結果については欧州医薬品庁のウェブサイトを参照）、アミロイド原線維形成のプロセスが有糸分裂後組織の変性を引き起こし、FAPおよびFACおよびSSAの可能性が高いことが示されています。証拠は、観察されたタンパク質毒性につながるアミロイド形成の過程で生成されたオリゴマーを指します。

脳脊髄液中のトランスサイレチンのレベルは、統合失調症などのいくつかの神経生物学的障害のある患者では低いこともわかっています。 CSF中のトランスサイレチンのレベルの低下は、統合失調症患者の脳におけるサイロキシン輸送の低下を示している可能性があります。

トランスサイレチンはGlaドメインを含むことが知られており、したがってビタミンKを必要とする翻訳後修飾の生産に依存していることが知られていますが、ビタミンKの状態と甲状腺機能の間の潜在的なリンクは調査されていません。

トランスサイレチンは脈絡叢によって部分的に作られるため、脈絡叢乳頭腫および癌腫の免疫組織化学マーカーとして使用できます。

2015年3月の時点で、TTRアミロイドーシスの潜在的な治療法を評価するために、米国および世界中で募集中の2つの臨床試験が進行中です。

栄養評価

医学では、血液中のトランスサイレチンの濃度を測定することにより、栄養状態を評価できます。理論的には、アルブミンやトランスフェリンなどの他の輸送タンパク質も使用できますが、トランスサイレチンは半減期が短いため好ましいですが、これはその濃度が全体的な栄養状態よりも最近の食事摂取量をより密接に反映していることを意味します。トランスサイレチン濃度は、栄養不良の患者が、経腸、非経口または経口経路のいずれかを介した再給餌の開始時に再給餌症候群を発症するかどうかの良い指標であることが示されています。

相互作用

トランスサイレチンは、パールカンと相互作用することが示されています。