トポテカン

トポテカン （商品名Hycamtin ）は、トポイソメラーゼ阻害剤である化学療法薬です。これは、天然の化合物カンプトテシンの合成の水溶性類似物です。塩酸塩の形で使用され、卵巣がん、肺がん、その他のがんの種類を治療します。

2007年10月15日にGlaxoSmithKlineがHycamtin Capsulesの最終FDA承認を取得した後、トポテカンは経口使用のための最初のトポイソメラーゼI阻害剤になりました。

用途

• 卵巣がん（FDA 1996年5月）。
• 子宮頸がん（2006年6月のFDA）。
• 小細胞肺癌（SCLC）（FDA 2007年10月）。

実験用途

2016年現在、神経芽腫、脳幹神経膠腫、ユーイング肉腫、エンジェルマン症候群の実験が進行中です。さらに、トポテカンは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、子宮内膜がん、および乏突起膠腫を実験的に治療しています。

エンジェルマン症候群

エンジェルマン症候群は、重度の発達遅延、発作、言語障害、身体障害を特徴とする神経遺伝性障害です。それはエピジェネティックな病気であり、他の治療法は症状に焦点を当てています。それは、ユビキチンタンパク質リガーゼE3A.UBE3Aの母体対立遺伝子の欠失または突然変異によって引き起こされます。UBE3Aは、ほとんどの体組織で発現しています。ただし、ニューロンでは、遺伝子の母体コピーのみが発現します。 UBE3Aは15番染色体上にあり、遺伝子の父方のコピーは遺伝的に刷り込まれ、アンチセンスRNA転写産物によってサイレンシングされます。遺伝子の母体のコピー制御中心はメチル化されており、アンチセンス方向の転写を抑制しますが、父方のコピー制御中心はメチル化されていません。

治療には、父方の対立遺伝子のサイレンシングを解除して、正常な父方のUBE3A対立遺伝子を転写させることが含まれます。 UBE3Aは、通常の機能では、ユビキチン鎖をタンパク質に付​​加して、プロテアソームによる分解のために不必要または損傷したタンパク質を標的にします。

16個のトポイソメラーゼ阻害剤が父親のUBE3Aを沈黙させます。トポイソメラーゼは、DNAの巻き戻しを調節する酵素です。これらの16の阻害剤のうち、トポテカンはUBE3Aの最も強力な上方制御を誘導することがわかりました。酵素はDNAに結合してリン酸骨格を切断し、DNAをほどきます。トポテカンは、アンチセンス転写物の転写を減少させることにより、父方のUBE2A対立遺伝子を沈黙させます。トポテカンはトポイソメラーゼIを阻害し、培養ミンチニューロンのUBE3Aレベルを野生型範囲に戻します。

蛍光標識されたUBE3Aを持つトランスジェニックマウスを使用して、父親のコピーのサイレンシング解除の有効性をテストしました。 in vivoでマウスで試験した場合、トポテカンは海馬、線条体、大脳皮質に影響を及ぼしましたが、高用量を投与しない限り（5日間で21.6マイクログラム/時間）、小脳には影響しませんでした。この研究は、トポイソメラーゼ阻害剤が正常に機能するUBE3Aタンパク質を産生する可能性があることを示唆しています。エンジェルマン症候群によるほとんどの症状は、伝統的に言語療法、理学療法、作業療法によって治療されています。発作はエンジェルマン症候群の一般的な症状であるため、抗発作薬がしばしば処方されます。これらの治療は症状のみを対象としています。

この薬は癌患者に投与されています。小児および成人の患者に投与した場合、忍容性は良好でした。

作用機序

トポテカンは、カンプトテシンの半合成誘導体です。カンプトテシンは、 カンプトテカアクミナータの木の樹皮から抽出された天然物です。トポイソメラーゼ-Iは、一本鎖切断を開くことによりDNAのねじれひずみを緩和する核酵素です。トポイソメラーゼ-Iが一本鎖切断を作成すると、DNAは進行する複製フォークの前で回転できます。生理的環境では、トポテカンはその不活性なカルボン酸塩と平衡状態にあります。トポテカンの活性ラクトン型は、トポイソメラーゼI切断複合体のDNA塩基の間に挿入されます。切断複合体におけるトポテカンの結合は、トポイソメラーゼ-Iが株を緩和した後にニックの入ったDNA鎖を再結合するのを防ぎます。したがって、このインターカレーションは、DNAに結合した切断複合体にトポイソメラーゼIをトラップします。複製フォークがトラップされたトポイソメラーゼ-Iと衝突すると、DNA損傷が発生します。切れ目のないDNA鎖切断と哺乳類細胞は、これらの二本鎖切断を効率的に修復できません。トラップされたトポイソメラーゼ-I複合体の蓄積は、アポトーシス刺激に対する既知の反応です。この破壊はDNA複製を防ぎ、最終的に細胞死につながります。このプロセスは、アポトーシスを引き起こすDNA鎖の切断につながります。トポテカンの投与は、その標的であるトポイソメラーゼ-Iをダウンレギュレートします。したがって、有効性を最大化し、関連する毒性を最小化するために投与されます。トポテカンは、大規模な小細胞肺がんの第一選択治療としてパクリタキセルと組み合わせて投与されることがよくあります。

副作用

• 骨髄抑制、特に好中球減少、白血球減少、貧血、血小板減少
• 下痢、吐き気、嘔吐、口内炎、便秘
• 感染に対する感受性の増加
• 無力症

ジェネリック版

欧州連合では2つの汎用バージョンが承認されています。 2010年11月、米国FDAはジェネリックバージョンを承認しました。