チオグアニン

また、 チオグアニン又は6-チオグアニンとしても知られているチオグアニン （6-TG）は、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、及び慢性骨髄性白血病（CML）を治療するために使用される薬剤です。長期使用は推奨されません。それは口から与えられます。

一般的な副作用には、骨髄抑制、肝臓の問題、口の炎症が含まれます。薬を服用しているときは、肝臓の酵素を毎週チェックすることをお勧めします。チオプリンS-メチルトランスフェラーゼに遺伝的欠損がある人は、副作用のリスクが高くなります。薬を服用しているときは、男性と女性の両方に妊娠を避けることが推奨されます。チオグアニンは代謝拮抗薬ファミリーに属します。グアニンのプリン類似体であり、DNAおよびRNAを破壊することにより作用します。

チオグアニンは1949年から1951年の間に開発されました。これは、健康システムに必要な最も効果的で安全な医薬品である世界保健機関の必須医薬品リストに載っています。発展途上国の卸売価格は、2014年時点で40 mgの錠剤あたり約7.07 USDです。英国では、この金額はNHSに約4.14ポンドかかります。

医療用途

• 大人と子供の両方の急性白血病
• 慢性骨髄性白血病
• 炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎
• 乾癬

副作用

• 白血球減少症と好中球減少症
• 血小板減少症
• 貧血
• 拒食症
• 吐き気と嘔吐
• 肝毒性：これは次のように現れます：

肝静脈閉塞性疾患

チオグアニンの使用を阻害した主な懸念は、静脈閉塞性疾患（VOD）とその組織学的前駆結節性再生過形成（NRH）でした。チオグアニンによるNRHの発生率は33〜76％と報告されました。 VODが発生するリスクは深刻であり、しばしば元に戻せないため、この副作用は大きな懸念事項でした。しかし、チオグアニン誘発NRH / VODの動物モデルを使用した最近の証拠は、以前の仮定に反してNRH / VODが用量依存的であることを示しており、このメカニズムは実証されています。これは、チオグアニンが一般的に処方されている用量よりも少ない用量で使用した場合、セリアック病に対して安全であるが有効であることが証明されたヒト試験で確認されています。これにより、他のチオプリンやミコフェニレートなどの免疫抑制剤と比較して、より高い効能とより速い作用により、チオグアニンへの関心が復活しました。

禁忌

• 妊娠
• 授乳：母乳育児に対する安全警告は控えめな評価であったかもしれませんが、研究の証拠はチオプリンが母乳に入らないことを示唆しています。

相互作用

メルカプトプリンによる治療に反応しないがんは、チオグアニンに反応しません。一方、メルカプトプリン（またはそのプロドラッグアザチオプリン）に耐性のあるIBDの一部のケースは、チオグアニンに反応する可能性があります。

薬理遺伝学

酵素チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）は、チオグアニンのメチルチオグアニン塩基への直接不活性化の原因です。このメチル化により、チオグアニンが活性で細胞毒性のあるチオグアニンヌクレオチド（TGN）代謝物にさらに変換できなくなります。 TPMT遺伝子内の特定の遺伝的変異は、TPMT酵素活性の低下または欠如につながる可能性があり、これらのタイプの遺伝的変異に対してホモ接合またはヘテロ接合の個人は、TGN代謝産物のレベルが増加し、重度の骨髄抑制（骨髄抑制）のリスクが増加する場合がありますチオグアニンの投与。多くの民族では、 TPMT活性の低下または欠如をもたらすTPMT多型は約5％の頻度で発生します。これは、患者の約0.25％がこれらの変異体のホモ接合体であることを意味します。ただし、赤血球中のTPMT活性のアッセイまたはTPMT遺伝子検査により、TPMT活性が低下している患者を特定できるため、チオプリンの投与量の調整や薬物の完全な回避が可能になります。 FDAが承認したチオグアニンの医薬品ラベルは、TPMT欠乏症の患者は骨髄抑制を起こしやすい可能性があり、検査室はTPMT欠乏症の検査を提供していると指摘しています。実際、TPMT活性のテストは、現在、日常的な臨床ケアに変換される薬理遺伝学の数少ない例の1つです。

代謝と薬物動態

チオグアニンの単回経口投与は、不完全な代謝、吸収、および高い個人間変動を持っています。チオグアニンの生物学的利用能は、平均30％（範囲14-46％）です。単回経口投与後の血漿中の最大濃度は、8時間後に達成されます。

チオグアニンは、他のチオプリンと同様に、白血球に対して細胞毒性があります。結果として、低用量では免疫抑制性であり、高用量では抗白血病/抗腫瘍性です。チオグアニンはヒトの骨髄細胞に取り込まれますが、他のチオプリンと同様に、血液脳関門を通過することは知られていません。チオグアニンは、脳にも浸透できない密接に関連する化合物6-メルカプトプリンと同様に、脳脊髄液では実証できません。

チオグアニンの血漿中半減期は、肝臓および血液細胞への急速な取り込みおよび6-TGNへの変換のために短いです。血漿中半減期の中央値は80分で、範囲は25〜240分です。チオグアニンは主に尿中の腎臓から排泄されますが、主に代謝物である2-アミノ-6-メチルチオプリンとして排泄されます。ただし、チオグアニンの細胞内チオヌクレオチド代謝産物（6-TGN）は半減期が長いため、チオグアニンが血漿から除去された後に測定できます。

チオグアニンは、2つの経路を介して異化（破壊）されます。 1つの経路は、グアニンデアミナーゼ酵素による6-チオキサンチンへの脱アミノ化であり、これは最小限の抗腫瘍活性を有し、次いでキサンチンオキシダーゼによるチオキサンチンのチオウリン酸への酸化による。この代謝経路はキサンチンオキシダーゼの効力に依存しないため、キサンチンオキシダーゼの阻害剤であるアロプリノールは、関連するチオプリン6-メルカプトプリンの分解の阻害とは対照的に、チオグアニンの分解をブロックしません。 2番目の経路は、チオグアニンの2-アミノ-6-メチルチオプリンへのメチル化です。これは、抗腫瘍剤としては最小限の効果であり、チオグアニンよりも毒性が著しく低いです。この経路は、キサンチンオキシダーゼの酵素活性にも依存しません。

作用機序

6-チオグアニンは、天然に存在するプリン塩基グアニンのチオ類似体です。 6-チオグアニンは、酵素のヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRTase）を利用して、6-チオグアノシン一リン酸（TGMP）に変換されます。高濃度のTGMPは細胞内に蓄積し、酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（IMPデヒドロゲナーゼ）を介したグアニンヌクレオチドの合成を妨げる可能性があります。

TGMPは、リン酸化によりチオグアノシン二リン酸（TGDP）およびチオグアノシン三リン酸（TGTP）に変換されます。酵素リボヌクレオチド還元酵素を介して、デオキシリボシル類似体が同時に形成されます。 TGMP、TGDP、およびTGTPは、6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）と総称されます。 6-TGNは、以下によって細胞に対して細胞毒性を示します。（1）細胞の合成期（S期）にDNAに取り込まれる（2）Rac / Vav経路を調節するGTP結合タンパク質（Gタンパク質）Rac1の阻害。追加の効果は、6-チオグアニンのRNAへの取り込みに由来する可能性があります。これにより、リボソームが読み取れない修飾RNA鎖が生成されます。

化学

淡黄色の無臭の結晶性粉末です。

お名前

チオグアニン（INN、BAN）、またはチオグアニン（AAN、USAN）。

チオグアニンは口から投与されます（錠剤として-「ランビス」）。