甲状腺ホルモン受容体

甲状腺ホルモン受容体 （ TR ）は、甲状腺ホルモンの結合によって活性化される核受容体の一種です。 TRは転写因子として働き、最終的に遺伝子の転写と翻訳の調節に影響を与えます。これらの受容体は、セカンドメッセンジャーの活性化および対応する細胞応答につながる非ゲノム効果も持っています。

構造

すべてのTRに存在する4つのドメインがあります。これらのうちの2つ、DNA結合（DBD）およびヒンジドメインは、受容体がホルモン応答要素（HRE）に結合する能力に関与しています。また、TRにはリガンド結合ドメイン（LBD）があり、甲状腺ホルモンに高い親和性で結合できます。 4番目のドメインは、転写活性化ドメインであり、受容体が転写因子に結合できるようにします。

関数

甲状腺ホルモン受容体は、代謝の調節、心拍数、および生物の発達に重要な役割を果たします。

これらの受容体は通常、レチノイン酸受容体（RXR）と関連しており、ヘテロダイマーを形成します。その不活化形態では、TRはコリプレッサーを結合することにより遺伝子転写を阻害します。これにより、すでに厳しく規制されているプロセスに追加の規制レベルが追加されます。活性化されると、これらの受容体は他の活性化因子と結合し、遺伝子転写を開始します。 TRは細胞生存率にも関与しており、現在調査中のその他の非ゲノム的影響があると考えられています。

作用機序

甲状腺ホルモンは、トランスポーターを介して細胞に輸送されます。細胞内に入ると、ホルモンはゲノム効果または非ゲノム効果を持つことができます。ゲノムシグナル伝達経路は遺伝子の転写と翻訳に直接影響しますが、非ゲノム経路はより迅速な細胞変化を伴い、その一部はより間接的なシグナル伝達を通じて遺伝子発現を調節します。

ゲノムシグナル伝達経路

甲状腺ホルモン受容体は、単量体、他の核受容体とのヘテロダイマー、またはホモダイマーのいずれかとして、DNAのホルモン応答要素（HRE）に結合することにより、遺伝子発現を調節します。異なる核内受容体で二量体化すると、異なる遺伝子の調節につながります。 THRは通常、核レチノイン酸受容体であるレチノイドX受容体（RXR）と相互作用します。 TR / RXRヘテロダイマーは、TRの転写活性が最も高い形態です。

レチノイン酸受容体

レチノイン酸受容体は核内にあり、一般に、必須遺伝子産物の産生を調節するためにステロイドホルモン受容体と複合体を形成します。レチノイン酸受容体は、ビタミンAの代謝で形成されるリガンドであるレチノイン酸の不在下でコリプレッサーに結合します。レチノイドX受容体は、レチノイン酸の特定の異性体である9- cis-レチノイン酸に結合することにより活性化されます。他のレチノイン酸受容体は特異性が低く、レチノイン酸の異性体を同様の親和性で結合できます。

RXRがリガンドに結合すると、コリプレッサーとの親和性を低下させる立体構造の変化が起こり、コアクチベーターを転写部位に引き付けることができます。必要なすべての補因子が存在すると、DNA結合ドメインの存在により、応答要素の結合が可能になり、遺伝子転写が開始されます。遺伝子調節におけるそれらの役割により、これらの受容体は成長と発達に必要であることが研究により示されています。

TRE遺伝子産物の調節

ホルモンが存在しない場合、TRは核内受容体コリプレッサー1（N-CoR）および2（N-CoR2）などのコリプレッサータンパク質と複合体を形成します。これらの補因子は存在しますが、TRは転写的に不活性な状態でHREに結合します。遺伝子転写のこの阻害により、遺伝子産物の厳しい調節が可能になります。甲状腺ホルモンの結合により、TRトランス活性化ドメインのヘリックス12のコンフォメーションが変化し、レプレッサー/ DNA複合体からコリプレッサーが置き換えられます。コアクチベータータンパク質が動員され、DNA / TR /コアクチベーター複合体が形成されます。この部位に動員される1つのコアクチベーターは、核内受容体コアクチベーター1（NCoA-1）です。 RNAポリメラーゼがサイトに補充され、下流のDNAをメッセンジャーRNA（mRNA）に転写します。生成されたmRNAは、対応するタンパク質に翻訳されます。このプロセスからのタンパク質生成物は、甲状腺ホルモンの存在下で観察される細胞機能の変化を促進します。

非ゲノムシグナル伝達経路

非ゲノム効果は、2つの非常に正確で時間のかかるプロセスである転写と翻訳を必要としないため、ゲノム効果よりも高速です。当初、ほとんどの科学者は非ゲノム効果が非核受容体によって媒介されていると推測していましたが、今では従来の核受容体によって細胞質に媒介される非ゲノム効果の証拠が増えています。たとえば、TR-α1（TRの特定のアイソフォーム）は細胞生存率にリンクされており、これはcGMP濃度の上昇（未知のメカニズムによる）および対応するプロテインキナーゼGの活性化を含むと仮定されています。

観察された他の非ゲノム効果には、ミトコンドリア代謝の調節、グルコース取り込みの刺激、細胞骨格組織の変化、膜でのイオンポンプ濃度の調節、および骨形成の調節が含まれます。残念ながら、これらの非ゲノムシグナル伝達経路には特定の分子メカニズムが提供されていないため、1つのアクションまたは他のアクションを選択的に排除する特定の変異を使用して、核内受容体によるゲノムおよび非ゲノムシグナル伝達の相対的な重要性をテストしませんでした。対照的に、最近では、PI3キナーゼを介したTR-βシグナル伝達の特定の分子メカニズムが特定されました。これにより、科学者は、脳の発達と代謝におけるPI3キナーゼを介したTR-βシグナル伝達の直接的な遺伝的証拠を得ることができました。甲状腺ホルモン作用の主要な生理学的効果の。

アイソフォーム

甲状腺ホルモン受容体には、アルファとベータの2つの主要なクラスがあります。 表1に要約されているこれらのサブタイプの局在は、翻訳後のスプライシングに大きく依存しています。染色体3および17の遺伝子は転写され、c-erbA遺伝子産物に翻訳されます。これらの遺伝子産物のスプライシングにより、さまざまなアイソフォームが生成されます。 THRA （甲状腺ホルモン受容体アルファ）遺伝子によってコードされる3つのTR-α受容体スプライスバリアントと、 THRB （甲状腺ホルモン受容体ベータ）遺伝子によってコードされる3つのTR-βアイソフォームスプライスバリアントがあります。これらの変異体のうち、サイロキシンは、TR-α1、TR-β1、TR-β2、およびTR-β3の4つにしか結合できません。

イソフォーム発現の共通位置TR-α1は広く発現しています。心筋および骨格筋、褐色脂肪、および骨TR-α2での高発現。骨格筋、脳、腎臓で広く発現しているTR-α3は広く発現しています。骨格筋、脳、腎臓での高発現TR-β1は広く発現しています。主に網膜、視床下部、下垂体前葉、およびch牛のTR-β3で主に脳、肝臓、および腎臓でTR-β3

病気の連鎖

甲状腺ホルモン受容体の特定の変異は、甲状腺ホルモン抵抗性に関連しています。甲状腺ホルモン抵抗性症候群（THRS）の臨床診断は、下垂体、末梢組織、またはその両方に局在する可能性のある抵抗性の位置に依存します。両方の組織タイプで耐性を示す患者は、甲状腺ホルモンに対する全体的な耐性と診断されます。両方のTR遺伝子への変異が臨床的に観察されていますが、THRB遺伝子の変異ははるかに一般的です。

THRB遺伝子変異

TR-β耐性は常染色体優性疾患です。これは、個人がこの状態を呈するために、染色体3上の変異遺伝子のコピーを1つだけ継承する必要があることを意味します。THRB変異は、視床下部-下垂体-甲状腺（HPT）軸の調節に直接影響します。健康な人では、下垂体で発現するTR-β2は、負のフィードバックを介して甲状腺刺激ホルモン（TSH）レベルの調節に重要な役割を果たします。 TSHは甲状腺を刺激して甲状腺ホルモンを分泌します。分泌されると、甲状腺ホルモンはこれらの受容体に作用し、 Tshbの転写を阻害します。このフィードバック阻害は、TSHの生成をさらに停止させ、下流の甲状腺ホルモン分泌を阻害します。 THRB遺伝子が変異すると、下垂体の受容体は甲状腺ホルモンに結合できなくなります。このため、TSHの生産と分泌は同程度に規制されておらず、甲状腺は刺激され続けています。負のフィードバックループがなくなると、この状態の患者は甲状腺ホルモンのレベルが高くなります。

THRA遺伝子変異

THRB遺伝子は17番染色体上にあります。この遺伝子の突然変異については、THRBの突然変異ほど一般的ではないため、それほど多くの情報は知られていません。 THRB変異とは異なり、THRA変異はHPT軸を破壊しません。患者は通常、甲状腺ホルモン濃度の上昇を示さないため、これによりTR-α耐性の診断がより困難になる可能性があります。心臓でのTR-α1の発現が高いため、心血管系はこの状態の影響を強く受けます。さらに、甲状腺ホルモンは骨の発達に重要な役割を果たします。したがって、この状態の患者は一貫して低身長を呈しています。

症状

甲状腺ホルモン抵抗性症候群の症状は、甲状腺機能低下症で見られる症状と似ていることがあります。甲状腺機能低下症は、甲状腺が十分な甲状腺ホルモンを産生しない疾患です。この状態の患者は、甲状腺機能亢進症に似た症状も示しています。甲状腺機能低下症とは対照的に、甲状腺機能亢進症は、甲状腺が甲状腺ホルモンを過剰に産生する疾患です。多数の潜在的な症状があるため、この状態は誤解を招く可能性があり、医療専門家が診断するのは難しい場合があります。

TR突然変異の一般的な症状は次のとおりです。

• うつ
• 失明
• 心の問題
• 体重増加
• 疲労
• 難聴
• 寒さに対する感受性
• 弱さ
• 消化の問題
• 認識機能障害

月経周期の変化

処理

機能的TRの欠如によって引き起こされる甲状腺機能低下症の患者の治療は困難です。甲状腺ホルモン抵抗性の患者に処方される治療は、主に症状と患者の抵抗の種類に依存します。

甲状腺機能低下症に似た状態の人には、正常な甲状腺ホルモン量を処方しても、経験している症状を改善できない場合があります。リガンドが効果を発揮するためには、受容体に結合できなければなりません。 THRBまたはTHRA変異を持つ個人は、リガンドに結合できる受容体が少なく、甲状腺ホルモンに対する組織の反応性が低下します。このため、医師は、より高い用量のホルモンを処方して、リガンドが機能するTRに到達する可能性を高めることができます。

甲状腺機能亢進症に似た症状を示す患者に甲状腺ホルモンを任意の用量で処方しても、症状は改善しません。ベータ遮断薬は、交感神経系の細胞が放出する神経節後神経伝達物質であるアドレナリンの競合的阻害剤です。アドレナリンを結合する受容体の能力をブロックすることにより、ベータ遮断薬は、とりわけ、不安、血圧上昇、および不整脈の症状を緩和することが観察されています。不安の症状を治療するために、抗不安薬をこの状態の個人に処方することもできます。