血栓症
血栓形成 （時々 凝固亢進または血栓形成 状態 ）は、血栓症（血管内の血栓）のリスクを高める血液凝固の異常です。このような異常は、他の原因によって引き起こされなかった血栓症（脚の深部静脈血栓症など）のエピソードを持っている人の50％で特定できます。人口のかなりの割合に検出可能な異常がありますが、これらのほとんどは追加の危険因子が存在する場合にのみ血栓症を発症します。
ほとんどの血栓形成症に対する特定の治療法はありませんが、血栓症の再発エピソードは、長期的な予防的抗凝固の指標となる場合があります。血栓症の最初の主要な形態であるアンチトロンビン欠乏症は1965年に特定され、最も一般的な異常（第V因子ライデンを含む）は1990年代に報告されました。
兆候と症状
血栓形成に関連する最も一般的な状態は、深部静脈血栓症（DVT）と肺塞栓症（PE）であり、これらは集合的に静脈血栓塞栓症（VTE）と呼ばれます。 DVTは通常、脚に発生し、痛み、腫れ、手足の発赤を特徴とします。静脈内の弁の損傷により、長期の腫れと重さを引き起こす可能性があります。血餅は、肺の動脈へと折れ曲がって移動（塞栓）することもあります。凝血塊のサイズと場所によっては、突然の息切れ、胸痛、動を引き起こす可能性があり、虚脱、ショック、心停止により複雑になる場合があります。
静脈血栓症は、脳、肝臓（門脈血栓症および肝静脈血栓症）、腸間膜静脈、腎臓（腎静脈血栓症）、および腕の静脈のより異常な場所でも発生する場合があります。血栓形成が動脈血栓症（心臓発作や脳卒中の根本原因）のリスクも増加させるかどうかは、あまり確立されていません。
血栓性血友病は、再発性流産、および子宮内発育制限、死産、重度の子and前症、胎盤早期などの妊娠のさまざまな合併症に関連している可能性があります。
プロテインC欠乏症は、紫斑病、新生児の重度の凝固障害を引き起こし、組織死と皮膚や他の臓器への出血の両方を引き起こす可能性があります。この状態は成人でも報告されています。プロテインCとプロテインSの欠乏は、ワルファリンまたは関連する薬剤による抗凝固薬治療を開始する際の皮膚壊死のリスク増加とも関連しています。
原因
血栓形成は先天性または後天性の場合があります。 先天性血栓症とは、血栓症を発症する傾向を高める先天性の状態（通常、 遺伝性の血栓症を使用する場合があります）を指します。一方、 後天性血栓症とは、後年に起こる状態を指します。
先天性
先天性血栓症の最も一般的なタイプは、凝固因子の過剰な活動の結果として生じるものです。それらは比較的軽度であるため、「タイプII」の欠陥として分類されます。最も一般的なものは、因子Vライデン（位置1691のF5遺伝子の変異）およびプロトロンビンの変異であるプロトロンビンG20210A（遺伝子の3 '非翻訳領域の位置20210）です。
先天性血栓症のまれな形態は、通常、天然の抗凝固薬の欠乏によって引き起こされます。それらは「タイプI」に分類され、血栓症を引き起こす傾向がより深刻です。主なものはアンチトロンビンIII欠乏症、プロテインC欠乏症およびプロテインS欠乏症です。軽度のまれな先天性血栓症は、第XIII因子変異および家族性異常フィブリノゲン血症（異常なフィブリノゲン）です。線溶の先天性障害（血栓を破壊するシステム）が血栓症リスクの主な原因であるかどうかは不明です。たとえば、プラスミノーゲンの先天性欠損症は、主に目の症状を引き起こし、時には他の臓器に問題を引き起こしますが、血栓症との関連性はより不確実です。
血液型は血栓症のリスクをかなりの程度まで決定します。 O型以外の血液型を持つ人は、2〜4倍の相対リスクがあります。 O血液型は、クリアランスの増加のためにフォンヴィレブランド因子のレベルの低下と血栓性リスクに関連するVIII因子に関連しています。
獲得しました
多数の後天的な状態は、血栓症のリスクを増大させます。顕著な例は、細胞膜の成分に対する抗体、特にループス抗凝血剤（全身性エリテマトーデスの病気の人で最初に発見されたが、病気のない人でしばしば検出される）、抗カルジオリピン抗体、および抗カルジオリピン抗体によって引き起こされる抗リン脂質症候群です-β2-糖タンパク質1抗体;したがって、自己免疫疾患と見なされます。場合によっては、抗リン脂質症候群は、動脈血栓症および静脈血栓症を引き起こす可能性があります。また、流産とより強く関連しており、他の多くの症状（皮膚や片頭痛の網状斑など）を引き起こす可能性があります。
ヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）は、抗凝固薬ヘパリン（またはその誘導体）に対する免疫系の反応によるものです。血小板数が少ないことから名付けられていますが、HITは静脈血栓症および動脈血栓症のリスクと強く関連しています。発作性夜間血色素尿症（PNH）は、血液の保護に関与するPIGA遺伝子の後天的な変化に起因するまれな状態です。補体系の細胞。 PNHは静脈血栓症のリスクを高めますが、溶血性貧血（赤血球の破壊に起因する貧血）とも関連しています。 HITとPNHの両方に特別な治療が必要です。
血流の遅滞に関連する血液学的状態は、血栓症のリスクを高める可能性があります。たとえば、鎌状赤血球症（ヘモグロビンの突然変異によって引き起こされる）は、血流障害によって引き起こされる軽度の血栓形成促進状態と見なされます。同様に、骨髄が過剰な血液細胞を産生する骨髄増殖性疾患は、特に真性赤血球増加症（過剰赤血球）および本態性血小板増加症（過剰血小板）の血栓症の素因となります。繰り返しますが、これらの条件は通常、特定された場合に特定の治療を保証します。
がんは、特に転移性（体の他の部位に広がる）の場合、血栓症の危険因子として認識されています。がん細胞による凝固系の活性化や凝固促進物質の分泌など、多くのメカニズムが提案されています。さらに、特定のがん治療（化学療法に中心静脈カテーテルを使用するなど）は、血栓症のリスクをさらに高める可能性があります。
腎疾患により血流からタンパク質が尿中に放出されるネフローゼ症候群は、血栓症の素因となります。これは、より深刻なケース（アルブミンの血中濃度が25 g / l未満である場合）および症候群が膜性腎症の状態によって引き起こされる場合に特に当てはまります。炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）は、特に血栓症の素因となります。病気が活発なとき。さまざまなメカニズムが提案されています。
妊娠は血栓症のリスク増加と関連しています。これはおそらく、分娩後出血から保護する妊娠中の生理的凝固亢進に起因します。
女性ホルモンのエストロゲンは、経口避妊薬と併用して閉経周辺期のホルモン補充療法に使用すると、静脈血栓症のリスクが2〜6倍増加します。リスクは、使用するホルモンの種類、エストロゲンの投与量、および他の血栓形成の危険因子の存在によって異なります。プロテインSの欠乏や組織因子経路阻害剤などのさまざまなメカニズムが原因であると言われています。
肥満は長い間、静脈血栓症の危険因子と見なされてきました。特に経口避妊薬の使用と組み合わせた場合、または手術後の期間では、多くの研究でリスクが倍以上になります。肥満ではさまざまな凝固異常が報告されています。線維素溶解の阻害剤であるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1は、肥満の人々に高レベルで存在します。肥満の人々はまた、組織因子を運ぶ循環微小胞（損傷細胞の断片）をより多く持っています。血小板凝集が増加する可能性があり、フォンウィルブランド因子、フィブリノーゲン、因子VIIおよび因子VIIIなどの凝固タンパク質のレベルが高くなります。肥満はまた、血栓症の最初のエピソード後の再発のリスクを増加させます。
不明
静脈血栓症に関連する多くの状態は、おそらく遺伝的であり、おそらく後天的です。これらには、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、フィブリノーゲンおよびトロンビン活性化線維素溶解阻害剤のレベル上昇、および組織因子経路阻害剤のレベル低下が含まれます。因子V変異に起因しない活性化プロテインC耐性は、おそらく他の因子によって引き起こされ、血栓症の危険因子のままです。
ホモシステインの血中濃度と血栓症の間には関連性がありますが、これはすべての研究で一貫して報告されているわけではありません。ホモシステインのレベルは、 MTHFRおよびCBS遺伝子の変異によって決定されますが、食事に依存する葉酸、ビタミンB6およびビタミンB12のレベルによっても決定されます。
機構
血栓症は多因子性の問題です。なぜなら、人が血栓症を発症する理由は複数あることが多いからです。これらの危険因子には、血管壁の異常、血流の異常（固定化など）、および血液の一貫性の異常の任意の組み合わせが含まれます。血栓性血友病は、血液の一貫性の異常によって引き起こされます。これは、「凝固カスケード」に関与する凝固因子およびその他の循環血液タンパク質のレベルによって決まります。
通常の凝固は、損傷した組織からの組織因子の放出により開始されます。組織因子は循環因子VIIaに結合します。この組み合わせは、因子Xを因子Xaに、因子IXを因子IXaに活性化します。 Xa因子（V因子の存在下）はプロトロンビンをトロンビンに活性化します。トロンビンは、凝固プロセスの中心的な酵素です。フィブリノーゲンからフィブリンを生成し、フィブリン凝血を促進する他の多くの酵素と補因子（因子XIII、因子XI、因子Vおよび因子VIII、TAFI）を活性化します。このプロセスは、TFPI（因子VIIa /組織因子によって触媒される最初のステップを不活性化する）、アンチトロンビン（トロンビン、因子IXa、XaおよびXIaを不活性化する）、プロテインC（プロテインSの存在下で因子VaおよびVIIIaを阻害する）によって阻害されます）、プロテインZ（Xa因子を阻害します）。
血栓症では、「凝固促進」と「抗凝固」のバランスが崩れます。不均衡の重症度は、誰かが血栓症を発症する可能性を決定します。アンチトロンビンを正常レベルのわずか70〜80％に減らすなど、タンパク質のわずかな変動でも、血栓症のリスクを高める可能性があります。これは、凝固因子のレベルが著しく低下した場合にのみ起こる血友病とは対照的です。
血栓症への影響に加えて、凝固亢進状態は、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞の根底にある動脈疾患、および他の形態の心血管疾患の発症を促進する可能性があります。
診断
血栓症の検査には、完全な血球数（血液膜の検査を伴う）、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、血栓動態検査、トロンビン時間およびレプチラーゼ時間、ループス抗凝固剤、抗カルジオリピン抗体、抗β2糖タンパク質1抗体、活性化プロテインCが含まれます耐性、フィブリノーゲン検査、第V因子ライデンおよびプロトロンビン変異、および基礎ホモシステインレベル。臨床的判断と初期評価で検出された異常に応じて、テストは多かれ少なかれ広範囲に及ぶ可能性があります。
遺伝性の症例の場合、患者は少なくとも2つの異常な検査と家族歴が必要です。
ふるい分け
血栓症の誘発されていないエピソードを持つすべての人が血栓症について調査されるべきかどうかについては、意見が分かれています。血栓形成のある人でさえ、さらなる血栓症のリスクがあるとは限らないかもしれませんが、再発性血栓症は、血栓性異常が検出されない人でさえ、以前に血栓症があった人でより起こりやすいです。再発性血栓塞栓症、または異常な部位（例えば、バッド・キアリ症候群の肝静脈）での血栓症は、スクリーニングの一般的に受け入れられている適応症です。血栓症の個人歴または家族歴が強い人には費用効果が高い可能性があります。対照的に、血栓症と他の危険因子との組み合わせは、予防的治療の適応となる可能性があります。そのため、これらの検査の厳格な基準を満たさない人でも血栓症検査を行うことができます。血栓症が明らかな引き金となっている患者では、凝固異常の検索は通常行われません。例えば、血栓症が最近の整形外科手術後の固定化によるものである場合、固定化と外科手術によって「誘発」されたとみなされ、調査が臨床的に重要な結果をもたらす可能性は低くなります。
患者が長期の不動、手術、外傷などの一過性の主要な危険因子を経験しているときに静脈血栓塞栓症が発生した場合、血栓症の検査は適切ではありません。 2013年、アメリカ血液学会は、賢明な選択キャンペーンの推奨事項の一部として、血栓性血友病スクリーニングの過剰使用に警告しました。検査の偽陽性結果は、血小板血症を有すると不適切にラベル付けされ、臨床的必要なしに抗凝固薬で治療される人々につながる
英国では、専門家のガイドラインが血栓性血友病検査の具体的な適応を示しています。適切なカウンセリング後にのみ検査を行うことをお勧めします。したがって、通常、調査は血栓症の診断時ではなく、後で実施されます。網膜静脈血栓症などの特定の状況では、血栓形成が主要な危険因子とみなされないため、テストは完全に推奨されません。脳静脈血栓症や門脈血栓症など、一般的に凝固亢進に関連する他のまれな状態では、血栓症スクリーニングが役立つかどうかを特定するためのデータが不十分であるため、これらの状態での血栓症スクリーニングの決定は証拠に基づいたものとは見なされません。費用対効果（支出と引き換えに品質調整された寿命）をガイドとして使用する場合、テストが特定の状況に制限されていない限り、血栓症の調査がしばしば高額の費用を正当化するかどうかは一般に不明です。
再発性流産は、特に抗リン脂質抗体（抗カルジオリピンIgGおよびIgM、ならびにループス抗凝固剤）、第V因子ライデンおよびプロトロンビン変異、活性化プロテインC耐性、および血栓エラストグラフィとして知られる調査による凝固の一般的評価の血栓症スクリーニングの指標です。
経口避妊薬の使用を計画している女性は、血栓性イベントの絶対リスクが低いため、血栓性血友病の定期的なスクリーニングの恩恵を受けません。女性または第一度近親者のいずれかが血栓症にかかっている場合、血栓症を発症するリスクが高まります。この選択されたグループをスクリーニングすることは有益かもしれませんが、ネガティブであっても、依然としてリスクが残っている可能性があります。したがって、専門のガイドラインでは、スクリーニングに頼るのではなく、代替の避妊法を使用することを提案しています。
動脈血栓症のある人の血栓親和性スクリーニングは一般に報われないと見なされ、通常は推奨されませんが、異常に若い患者（特に喫煙またはエストロゲン含有ホルモン避妊薬の使用によって引き起こされる場合）および冠動脈バイパスなどの血行再建が失敗する患者を除きます移植片の急速な閉塞のため。
処理
基礎疾患の治療が必要な基礎疾患（ネフローゼ症候群など）によって引き起こされない限り、血栓症の特定の治療法はありません。非誘発性および/または再発性血栓症の人、または高リスク型の血栓形成症の人では、最も重要な決定は、さらなるエピソードのリスクを減らすために、ワルファリンなどの抗凝固薬を長期的に使用するかどうかです。報告されている大出血のリスクは年間3％を超えており、大出血の患者の11％が結果として死亡する可能性があるため、このリスクは治療が重大な出血を引き起こすリスクと比較検討する必要があります。
上記の形態の血栓形成とは別に、血栓症のエピソード後の再発のリスクは、元の血栓症の程度と重症度、誘発されたかどうか（固定または妊娠など）、以前の血栓症の数などの要因によって決定されますイベント、男性の性別、下大静脈フィルターの存在、がんの存在、血栓症後症候群の症状、および肥満。これらの要因は、検出可能な血栓形成の有無よりも決定において重要になる傾向があります。
抗リン脂質症候群の患者は、血栓症の最初の誘発されていないエピソードの後、長期の抗凝固療法を提供される場合があります。リスクは、検出された抗体のサブタイプ、抗体価（抗体の量）、複数の抗体が検出されたかどうか、繰り返し検出されるか、一度だけ検出されるかによって決まります。
妊娠を考えている、または妊娠している血栓性血友病の女性は、妊娠中、特に胎児に異常を引き起こす可能性のある最初の13週間は、通常、ワルファリンの代替が必要です。低分子量ヘパリン（LMWH、エノキサパリンなど）が一般的に代替として使用されます。ワルファリンとLMWHは母乳育児に安全に使用できます。
女性が血栓性血友病に続発する再発性の妊娠喪失を経験するとき、いくつかの研究は、低分子量ヘパリンが流産のリスクを減らすことを示唆しています。すべての研究の結果を一緒に分析すると、統計的に有意な利点は実証できませんでした。
予後
血栓症が検出されない人では、60歳までに血栓症を発症する累積リスクは約12％です。アンチトロンビンが不足している人の約60％は、プロテインC欠乏症の人の約50％とプロテインS欠乏症の人の約3分の1と同様に、60歳までに少なくとも1回血栓症を経験します。対照的に、活性化プロテインC耐性（通常は因子Vライデンに起因する）の人は、血栓症の絶対リスクがわずかに上昇し、15％が60歳までに少なくとも1つの血栓性イベントを起こしました。一般に、男性は女性よりも静脈血栓症のエピソードを繰り返し経験する可能性が高くなります。
因子Vライデンの人は血栓症のリスクが比較的低いですが、固定などの追加の危険因子の存在下で血栓症を発症する可能性があります。プロトロンビン変異（G20210A）を持つほとんどの人は、血栓症を発症しません。
疫学
主要な（「タイプ1」）血栓症はまれです。アンチトロンビン欠乏症は、一般人口の0.2％と静脈血栓症の人の0.5〜7.5％に存在します。プロテインC欠乏症も人口の0.2％に存在し、血栓症の人の2.5〜6％に見られます。人口におけるプロテインS欠乏症の正確な有病率は不明です。血栓症の人の1.3〜5％が見つかります。
軽度の（「タイプ2」）血栓症ははるかに一般的です。第V因子ライデンは、北ヨーロッパ系の人口の5％に存在しますが、アジアやアフリカの抽出物でははるかにまれです。血栓症の人では、10％に第V因子ライデンがあります。血栓性血友病検査の受診者では、30〜50％に欠陥があります。プロトロンビン変異は、一般集団で1〜4％、血栓症を患う人の5〜10％、血栓症検査に紹介された人の15％の割合で発生します。第V因子ライデンと同様に、この異常はアフリカ人とアジア人ではまれです。
抗リン脂質症候群の正確な有病率は、さまざまな研究が病態のさまざまな定義を採用しているため、あまり知られていない。抗リン脂質抗体は、血栓性血友病検査と呼ばれるものの24％で検出されます。
歴史
ドイツの医師であるルドルフ・ヴィルヒョウは、1856年に血栓症の発症要因として血液の一貫性の異常を分類しました。エゲベルグ。 1981年にスクリップス研究所と米国疾病管理センターの研究者によって記述されたプロテインC欠乏症が続き、1984年にオクラホマ大学の研究者によって説明されたプロテインS欠乏症が続いた。
抗リン脂質症候群は、全身性エリテマトーデスと血栓症を有する人々における特定の抗体の様々な以前の報告の後、1980年代に完全に記述されました。この症候群はしばしばイギリスのリウマチ専門医Graham RV Hughesに起因し、その理由からヒューズ症候群と呼ばれることがよくあります。
より一般的な遺伝性血栓症は、1990年代に記載されました。多くの研究は、血栓症の多くの人々が抵抗性活性化プロテインCを示したことを以前に示していました。1994年、オランダのライデンのグループは、最も一般的な根本的な欠陥を特定しました-活性化プロテインCの作用に対して抵抗性になった第V因子の突然変異遺伝的異常は通常、それらが発見された場所にちなんで命名されているため、この欠陥は第V因子ライデンと呼ばれていました。 2年後、同じグループは、プロトロンビンレベルの上昇と血栓症リスクの軽度の増加を引き起こしたプロトロンビン遺伝子の一般的な突然変異を説明しました。
家族性血栓症の根底にある他の遺伝的異常は、遺伝コード全体の研究を通じて将来的に発見され、遺伝子の小さな変化を探すことが疑われる。
