Syncytin-1

エンベリンとしても知られるシンシチン-1は、 ERVW-1遺伝子（内在性レトロウイルスグループWエンベロープメンバー1）によってコードされるヒトおよび他の霊長類に見られるタンパク質です。 Syncytin-1は、細胞間融合タンパク質であり、その機能は胎盤の発達において最もよく特徴付けられています。胎盤は、子宮への胚の付着と栄養供給の確立を順番に助けます。

このタンパク質をコードする遺伝子は、霊長類の生殖細胞系に組み込まれた古代のレトロウイルス感染の残骸である内因性レトロウイルス要素です。 syncytin-1（ヒト、類人猿、新世界猿ではなく旧世界猿に見られる）の場合、この統合はおそらく2500万年以上前に起こりました。 Syncytin-1は、カタリニ霊長類（もう1つはsyncytin-2）で発現する2つの既知のsyncytinタンパク質の1つであり、多様な哺乳類種の進化の時間にわたって複数の機会に捕獲および家畜化された多くのsyncytinの1つです。これは、最終的にミトコンドリアに発展した進化の過程で特定の細菌種を真核細胞に取り込むことに似ています。

ERVW-1はERVWE1内に位置し、遺伝子座7q21.2の7番染色体上の全長プロウイルスに長い末端反復配列（LTR）が隣接し、プロウイルス内のERVW1 gag（Group AntiGen）およびpol（POLmerase）が先行します。それらを非コーディングにするナンセンス突然変異を含む。

Syncytin-1は、免疫原として、多くの神経病理学、特に顕著な多発性硬化症にも関与しています。

胎盤発達

Syncytin-1を介した栄養芽層の融合は、正常な胎盤の発達に不可欠です。胎盤は、細胞栄養層と合胞栄養層の2つの細胞層で構成されています。細胞栄養芽層は絶えず分裂している未分化細胞であり、合胞栄養芽細胞は完全に分化した非分裂融合細胞です。細胞栄養芽層および合胞体栄養芽層の表面でのシンシチン-1の発現は融合を媒介します。シンシチウム栄養芽層は、発生中の胚と母体の血液供給との間に必要な界面であり、栄養素と老廃物の交換を可能にし、母体の免疫細胞の侵入をブロックし、胎児の免疫拒絶を防ぎます。シンシチウム栄養芽層は融合により老化を余儀なくされます。したがって、細胞栄養芽層の増殖は、シンシチウム栄養芽層の成長と維持に必要です。細胞栄養芽層におけるシンシチン-1の発現は、G1 / Sの移行と増殖を促進し、それにより細胞栄養芽層プールの継続的な補充を保証します。シンシチンという名前は、多核の合胞体栄養芽細胞原形質であるシンシチウムの形成への関与に由来しています。別のERVファミリーの胎盤で発現する別の内因性レトロウイルスエンベロープタンパク質があります：syncytin-2（HERV-FRDの）。

受容体

syncytin-1受容体は、Na依存性アミノ酸トランスポーター2（ASCT2またはSLC1A5）です。この受容体は、シンシチン-1を、レトロウイルス哺乳類D型受容体（RDR）干渉グループと呼ばれる大きなウイルス干渉グループに配置します。 Syncytin-1は、RDR干渉グループメンバーの脾臓壊死ウイルスによって、in vitroでのウイルス感染を妨げることが示されています。 Syncytin-1はASCT1またはSLC1A4も認識できますが、この受容体はRDR干渉グループの受容体ではありません。 syncytin-1とASCT2の突然変異研究により、潜在的な受容体結合ドメインと決定因子に関する洞察が得られました。推定受容体結合ドメインは、シンシチン-1の残基117-144に同定されました。この領域のアミノ酸配列は、RDR干渉グループのメンバー間でよく保存されています。モチーフSDGGGX2DX2Rは、この保存された領域内のすべてのRDR干渉グループメンバーに存在し、結合に重要な役割を果たす可能性があります。 syncytin-1および脾臓壊死ウイルスに関する予備的証拠は、このモチーフがASCT2結合決定基を含むことを示しています。

ASCT1とASCT2の最大の外部ドメイン、細胞外ループ2（ECL2）は、そのC末端に、ヒト、マウス、およびハムスター受容体間の21残基の超可変領域を含んでいます。この領域は、ほとんどのRDR干渉グループのメンバーによって受容体結合に特異性を付与することが示されました。グリコシル化パターンとヒトおよびげっ歯類の受容体間のアミノ酸配列の違いは、RDR干渉グループのメンバーによる感染に対する感受性の決定因子です。マウス（マウス）ASCT1発現細胞は、シンシチン-1および別の内因性レトロウイルスenvタンパク質（ヒヒ内因性レトロヴリウスのタンパク質）にのみ感受性であり、ヒトASCT1はシンシチン-1にのみ結合することが示されています。 ASCTおよびRDR結合決定因子を解明するには、さらなる研究が必要です。

構造

Syncytin-1は、クラスIレトロウイルス糖タンパク質（マウス白血病ウイルスgp、エボラウイルスgp、およびHIV gp120、gp41など）と多くの構造要素を共有しています。それは、表面サブユニット（SU）と膜貫通サブユニット（TM）で構成され、フューリン切断部位によって分離されています。 2つのサブユニットはヘテロダイマーを形成し、2つの保存されたシステインリッチモチーフ（SUのCXXCおよびTMのCX6CC）間のジスルフィド結合によってリンクされている可能性があります。このヘテロ二量体は、おそらく細胞表面でホモ三量体を形成します。 Syncytin-1 TMには、融合ペプチドと、クラスIレトロウイルス糖タンパク質に共通の鎖反転領域によって分離された2つの7反復が含まれます。 Syncytin-1はシングルパス膜タンパク質であり、比較的長い細胞質尾部を持っています。ただし、細胞質尾部のわずか14残基へのトランケーションにより融合活性が増加することが示されており、そのC末端が融合活性の調節に関与している可能性が高いことが示されています。

臨床的な意義

子ec前症

子ec前症およびIUGRに特徴的な低酸素状態は、栄養芽層細胞におけるシンシチン-1の異常発現と関連しており、子lamp前症の胎盤組織はシンシチン-1発現のレベルが低下している。 syncytin-1の異常な発現は、胎盤の病理において重要な役割を果たす可能性があります。

神経病理学

ERVW-1は、完全に機能するenvタンパク質をコードするHERV-Wファミリー内の単一の遺伝子座です。神経組織におけるERVW-1遺伝子座のmRNAおよびタンパク質の発現は、神経変性および多発性硬化症の発症に関係しています。多発性硬化症レトロウイルス様粒子（MSRV）エンベロープタンパク質は、ERVW-1エンコードシンシチン-1と高い配列類似性を共有し、MS病因の重要な因子として長い間研究されてきました。 MSRV envの遺伝子座は決定されていません。

予備的証拠は、ニューロンおよびグリア細胞におけるERVW-1の異常な発現と、双極性障害および統合失調症の病因におけるHERV-W LTRを介した異常な細胞タンパク質発現に関係しています。