生物学
シナプスの剪定
軸索と樹状突起の両方が完全に減衰して消滅するシナプスの剪定は、人間を含む多くの哺乳類の幼年期と思春期の始まりの間に起こるシナプス除去のプロセスです。剪定は、出生の頃に始まり、20代半ばまで続きます。伝統的に性的成熟の時点までに完全であると考えられていましたが、これはMRI研究によって軽視されてきました。幼児の脳のサイズは、成人になると最大で5倍になり、最終的なサイズは約86億（±80）ニューロンに達します。 2つの要因がこの成長に寄与しています。ニューロン間のシナプス結合の成長と、神経線維の髄鞘形成。ただし、ニューロンの総数は同じままです。剪定は環境要因の影響を受け、学習を表すと広く考えられています。青年期後、シナプスの剪定により、シナプス結合の体積が再び減少します。
バリエーション
規制上の剪定
出生時、視覚皮質および運動皮質のニューロンは、上丘、脊髄、および橋に接続しています。各皮質のニューロンは選択的に剪定され、機能的に適切な処理センターとの接続が残されます。したがって、視覚野のニューロンは脊髄のニューロンとシナプスを切り取り、運動野は上丘との接続を切断します。この剪定のバリエーションは、大規模なステレオタイプ化された軸索剪定として知られています。ニューロンは、適切な不適切な標的領域に長い軸索の枝を送り、最終的に不適切な接続は排除されます。
回帰的なイベントは、神経新生に見られる豊富な接続を洗練し、特定の成熟した回路を作成します。アポトーシスとプルーニングは、不要な接続を切断する2つの主要な方法です。アポトーシスでは、ニューロンが殺され、ニューロンに関連するすべての接続も排除されます。対照的に、ニューロンは枝刈りで死ぬことはありませんが、機能的に適切ではないシナプス結合からの軸索の収縮が必要です。
シナプスの剪定の目的は、脳から不要な神経構造を取り除くことであると考えられています。人間の脳が発達するにつれて、より複雑な構造を理解する必要性がより適切になり、幼少期に形成されたより単純な関連性は複雑な構造に置き換えられると考えられています。
認知の小児期の発達の調節にいくつかの意味があるという事実にもかかわらず、剪定は、脳の特定の領域の「ネットワーク」能力をさらに改善するために、損傷または劣化したニューロンを除去するプロセスであると考えられています。さらに、このメカニズムは開発と賠償に関してだけでなく、シナプス効率によってニューロンを除去することにより、より効率的な脳機能を継続的に維持する手段としても機能することが規定されています。
成熟した脳での剪定
学習に関連付けられているプルーニングは、小規模な軸索末端アーバプルーニングとして知られています。軸索は、標的領域内のニューロンに向かって短い軸索末端のアーバーを拡張します。特定のターミナルアーバーは、競合によって剪定されます。剪定された末端アーバーの選択は、シナプス可塑性に見られる「使用するか、または失う」という原則に従います。これは、頻繁に使用されるシナプスが強い接続を持ち、めったに使用されないシナプスが排除されることを意味します。脊椎動物に見られる例には、末梢神経系の神経筋接合部の軸索終末の剪定、および中枢神経系の小脳への上昇繊維入力の剪定が含まれる。
ヒトに関しては、子供と大人の間のグリア細胞と神経細胞の推定数の違いの推論を通じてシナプスの剪定が観察されており、これは視床中核で大きく異なります。
オックスフォード大学が2007年に実施した研究で、研究者は、サイズと立体的分別から収集された証拠に基づく推定値を使用して、8人の新生児の脳と8人の成人の脳を比較しました。彼らは、平均して、成人のニューロン集団の推定値が、測定した領域である中内側視床核の新生児の推定値よりも41％低いことを示しました。
ただし、グリア細胞に関しては、成人は新生児よりもはるかに大きな推定値を示しました。新生児のサンプルでは10.6百万であるのに対して、成人の脳では平均で3,630万です。脳の構造は、出生後の状況で変性と求心路遮断が起こると変化すると考えられていますが、これらの現象はいくつかの研究では観察されていません。開発の場合、プログラムされた細胞死による損失の過程にあるニューロンは再利用される可能性は低いが、むしろ新しいニューロン構造またはシナプス構造に置き換えられ、サブの構造変化と一緒に発生することがわかっています-皮質灰白質。
シナプスの枝刈りは、高齢の間に見られる退行的なイベントとは別に分類されます。発達上の剪定は経験に依存しますが、老年と同義である悪化する接続はそうではありません。固定観念の剪定は、石を彫って彫像に成形することに関連している可能性があります。像が完成すると、天気が像を侵食し始め、これは経験に依存しない接続の削除を表します。
メカニズム
シナプスの剪定を説明する3つのモデルは、軸索変性、軸索収縮、および軸索脱落です。すべての場合において、シナプスは一時的な軸索末端によって形成され、シナプス除去は軸索の剪定によって引き起こされます。各モデルには、軸索を削除してシナプスを削除するさまざまな方法が用意されています。小規模な軸索の剪定では、神経活動は重要な調節因子であると考えられていますが、分子メカニズムは不明のままです。ホルモンおよび栄養因子は、大規模なステレオタイプ化された軸索剪定を調節する主な外因性因子であると考えられています。
軸索変性
ショウジョウバエでは 、変態中に神経系に広範な変化が生じます。変態はエクジソンによって引き起こされ、この期間中に、ニューラルネットワークの大規模な剪定と再編成が行われます。したがって、 ショウジョウバエの剪定はエクジソン受容体の活性化によって引き起こされると理論付けられています。脊椎動物の神経筋接合部での除神経研究は、軸索除去メカニズムがウォーラー変性に非常に似ていることを示しています。しかし、ショウジョウバエに見られる全体的かつ同時の剪定は、哺乳類の神経系の剪定とは異なり、局所的および複数の発達段階にわたって行われます。
軸索収縮
軸索の枝は、遠位から近位に収縮します。引っ込められた軸索の内容は、軸索の他の部分にリサイクルされると考えられています。軸索剪定が発生する生物学的メカニズムは、哺乳類の中枢神経系についてはまだ不明のままです。ただし、剪定はマウスのガイダンス分子に関連付けられています。ガイダンス分子は、反発を通じて軸索経路探索を制御し、熱狂的なシナプス結合の剪定を開始するのに役立ちます。セマフォリンリガンドおよび受容体ニューロピリンおよびプレキシンは、軸索の収縮を誘発して海馬中隔および錐体下束（IPB）剪定を開始するために使用されます。海馬の投影の定型的な剪定は、プレキシン-A3欠損を有するマウスでは著しく損なわれることがわかっている。具体的には、一時的なターゲットに接続されている軸索は、クラス3セマフォリンリガンドによってプレキシンA3受容体が活性化されると収縮します。 IPBでは、Sema3FのmRNAの発現は出生前に海馬に存在し、出生後に失われ、オリエンタル層に戻ります。偶然にも、開始IPBプルーニングはほぼ同時に発生します。海馬中隔投射の場合、Sema3AのmRNAの発現に続いて、3日後に剪定が開始されました。これは、検出可能なmRNA発現後数日以内にリガンドが閾値タンパク質レベルに達すると、プルーニングがトリガーされることを示唆しています。視皮質脊髄路（CST）に沿った軸索の剪定は、ニューロピリン2変異体とプレキシンA3およびプレキシンA4二重変異マウスに欠陥があります。 Sema3Fは、剪定プロセス中に背側脊髄でも発現します。これらの変異体では、モーターCSTプルーニングの欠陥は観察されません。
ステレオタイプの剪定は、網膜形成からの過度に伸長した軸索枝の仕立てにおいても観察されています。エフリンおよびエフリン受容体であるEphは、網膜の軸索分岐を調節および誘導することがわかっています。前後軸に沿ったエフリン-AとEphA間の順方向シグナル伝達は、末端ゾーンの後方の網膜軸索分岐形成を阻害することがわかっています。フォワードシグナリングは、ターミナルゾーンに到達した軸索のプルーニングも促進します。ただし、IPB剪定で見られる収縮メカニズムが網膜軸索に適用されるかどうかは不明のままです。
ephrin-Bタンパク質とそのEph受容体チロシンキナーゼ間の逆シグナル伝達は、IPBの収縮メカニズムを開始することがわかっています。エフリン-B3は、チロシンリン酸化依存性逆シグナルを海馬軸索に伝達し、過剰なIPB繊維の剪定を引き起こすことが観察されています。提案された経路は、エフリン-B3のチロシンリン酸化をもたらす標的細胞の表面で発現されるEphBを含む。 Ephrin-B3の細胞質アダプタータンパク質Grb4への結合は、Dock180およびp21活性化キナーゼ（PAK）の動員および結合をもたらします。 Dock180の結合はRac-GTPレベルを増加させ、PAKはアクティブなRacのダウンストリームシグナル伝達を仲介し、軸索の収縮と最終的な剪定につながります。
軸索脱落
マウスの神経筋接合部の軸索の後退のタイムラプスイメージングは、剪定の可能なメカニズムとして軸索の脱落を示しています。後退軸索は遠位から近位の順序で移動し、収縮に似ていた。しかし、軸索が収縮するにつれて残骸が脱落する多くのケースがありました。軸索と名付けられた残骸は、軸索の端に付いている球根に見られる同じオルガネラを含んでおり、球根の近くで一般的に発見されました。これは、軸索が球根に由来することを示しています。さらに、軸索には電子密度の高い細胞質やミトコンドリアの破壊はなく、ウォーラー変性により形成されなかったことを示しています。
