地理的な
シナプス可塑性
神経科学では、 シナプス可塑性は、 シナプスの活動の増加または減少に応じて、シナプスが時間とともに強化または弱化する能力です。
記憶は脳内の非常に相互接続された神経回路によって表されると仮定されているため、シナプス可塑性は学習と記憶の重要な神経化学的基盤の1つです（ ヘッブの理論を参照 ）。
可塑性の変化は、多くの場合、シナプスにある神経伝達物質受容体の数の変化から生じます。シナプスに放出される神経伝達物質の量の変化や細胞がこれらの神経伝達物質に効果的に応答する方法の変化を含む、シナプス可塑性を達成するために協力するいくつかの基本的なメカニズムがあります。興奮性シナプスと抑制性シナプスの両方におけるシナプス可塑性は、シナプス後カルシウム放出に依存することがわかっています。
歴史的発見
1966年、TerjeLømoとTim Blissは、 Journal of Physiologyの出版物で、現在広く研究されている長期増強現象（LTP）を初めて説明しました。記述された実験は、麻酔されたウサギの海馬における穿孔経路と歯状回の間のシナプスで行われました。彼らは、穿孔経路の線維に破裂した（100 Hz）刺激のバーストを示し、これらの線維が歯状回でシナプスをとる細胞のシナプス後応答の劇的で長期にわたる増強をもたらしました。同じ年に、ペアは覚醒ウサギから記録された非常に類似したデータを公開しました。この発見は、特定の形態の記憶における海馬の役割の提案により特に興味深いものでした。
生化学的メカニズム
シナプス可塑性の2つの分子メカニズムには、NMDAおよびAMPAグルタミン酸受容体が関与しています。 NMDAチャネルの開放（細胞の脱分極のレベルに関連する）は、シナプス後のCa2 +濃度の上昇につながり、これは長期増強、LTP（およびプロテインキナーゼ活性化）にリンクされています。シナプス後細胞の強い脱分極は、NMDAイオンチャネルをブロックするマグネシウムイオンを完全に置換し、カルシウムイオンが細胞に入ることを可能にします-おそらくLTPを引き起こしますが、弱い脱分極は、Mg2 +イオンを部分的にのみ置換し、後シナプスに入るCa2 +ニューロンおよび低細胞内Ca2 +濃度（タンパク質ホスファターゼを活性化し、長期鬱病を誘発する）。
これらの活性化プロテインキナーゼは、シナプス後興奮性受容体（AMPA受容体など）をリン酸化し、陽イオン伝導を改善し、それによってシナプスを強化する働きをします。また、これらのシグナルはシナプス後膜に追加の受容体を動員し、修飾された受容体タイプの産生を刺激し、それによりカルシウムの流入を促進します。これにより、所定のシナプス前刺激によるシナプス後興奮が増加します。このプロセスは、これらのカチオンチャネルを脱リン酸化するプロテインホスファターゼの活性を介して逆転させることができます。
2番目のメカニズムは、CaMKIIやPKAIIなどのピンメルシナプスでの遺伝子転写と重要なタンパク質のレベルの変化を調節する2番目のメッセンジャーカスケードに依存しています。セカンドメッセンジャー経路の活性化は、樹状突起棘内のCaMKIIおよびPKAIIのレベルの増加につながります。これらのプロテインキナーゼは、樹状突起スパインの成長と、原形質膜へのAMPA受容体の追加や透過性を高めるためのイオンチャネルのリン酸化などのLTPプロセスに関連しています。活性化されたタンパク質の局在化または区画化は、樹状突起スパインに局所的な効果をもたらす特定の刺激の存在下で発生します。 NMDA受容体からのカルシウム流入は、CaMKIIの活性化に必要です。この活性化は、局所刺激を伴う棘に局在し、隣接する棘または軸に広がる前に不活性化されます。これは、タンパク質活性化の特定の変化を局在化または区画化して単一樹状突起棘の応答性を高めることができるという点で、LTPの重要なメカニズムを示しています。個々の樹状突起スパインは、シナプス前細胞に固有の応答を形成することができます。この2番目のメカニズムは、タンパク質のリン酸化によってトリガーできますが、時間がかかり、より長く続き、長期にわたるメモリストレージのメカニズムを提供します。 LTPの期間は、これらの2番目のメッセンジャーの内訳によって調整できます。たとえば、ホスホジエステラーゼは、シナプス後ニューロンのAMPA受容体合成の増加に関係している二次メッセンジャーcAMPを分解します。
2つのニューロン間のシナプス接続の有効性の長期的な変化（長期増強、またはLTP）には、シナプス接触の確立と切断が含まれます。アクチビンAのサブユニットをコードするアクチビンß-Aなどの遺伝子は、初期LTP中に上方制御されます。アクチビン分子は、MAP-キナーゼ経路を介して樹状突起スパインのアクチン動態を調節します。樹状突起スパインのF-アクチン細胞骨格構造を変更することにより、スパインが長くなり、シナプス前細胞の軸索末端とシナプス接触する機会が増加します。最終結果は、LTPの長期メンテナンスです。
シナプス後膜のイオンチャネルの数は、シナプスの強度に影響します。研究では、シナプス後膜上の受容体の密度が変化し、刺激に応答したニューロンの興奮性に影響を与えることが示唆されています。平衡状態に維持される動的プロセスでは、N-メチルD-アスパラギン酸受容体（NMDA受容体）とAMPA受容体がエキソサイトーシスによって膜に追加され、エンドサイトーシスによって除去されます。これらのプロセス、ひいては膜上の受容体の数は、シナプス活性によって変化する可能性があります。実験では、NMDA受容体を介したカルシウムの流入によって活性化されるプロテインキナーゼCaMKIIを介して、AMPA受容体がシナプス後膜との小胞膜融合を介してシナプスに送達されることが示されています。 CaMKIIは、リン酸化によりAMPAイオン伝導度も改善します。高周波NMDA受容体の活性化があると、AMPA受容体のシナプス容量を増加させるタンパク質PSD-95の発現が増加します。これは、AMPA受容体の長期的な増加、ひいてはシナプス強度と可塑性の増加につながるものです。
シナプスの強度が刺激によってのみ強化されるか、その不足によって弱められると、正のフィードバックループが発生し、一部のセルが発火しなくなり、一部のセルが発火しすぎます。ただし、スケーリングとメタ可塑性と呼ばれる可塑性の2つの規制形態も存在し、負のフィードバックを提供します。シナプススケーリングは、ニューロンが発火率を上下に安定させることができる主要なメカニズムです。
シナプススケーリングは、シナプスの強度を相互に維持し、継続的な興奮に応じて小さな興奮性シナプス後電位の振幅を低下させ、長時間の遮断または抑制後に上昇させます。この効果は、シナプスのNMDA受容体の数を変更することにより、数時間または数日で徐々に発生します（Pérez-Otañoand Ehlers、2005）。メタ可塑性は、可塑性が発生する閾値レベルを変化させ、シナプス活動への統合された応答を時間の経過とともに許可し、LTPおよびLTDの飽和状態を防ぎます。 LTPおよびLTD（長期鬱病）はNMDAチャンネルを介したCa2 +の流入に依存しているため、化生性はNMDA受容体の変化、カルシウムバッファリングの変化、キナーゼまたはホスファターゼの状態の変化、およびタンパク質合成機構のプライミングに起因する可能性があります。シナプススケーリングは、ニューロンがそのさまざまな入力を選択するための主要なメカニズムです。 LTP / LTDの影響を受け、スケーリングとメタ可塑性によって修正された神経回路は、記憶として現れるヘブ式の反射神経回路の発達と調節をもたらしますが、シナプスのレベルで始まる神経回路の変化は、生物の学習能力に不可欠な部分。
また、シナプス可塑性、すなわち場所の重要性を作り出す生化学的相互作用の特異性要素があります。プロセスはマイクロドメインで発生します-AMPA受容体のエキソサイトーシスなどは、t-SNARE STX4によって空間的に調節されます。特異性は、ナノドメインカルシウムを含むCAMKIIシグナル伝達の重要な側面でもあります。樹状突起スパインとシャフト間のPKAの空間的勾配も、シナプス可塑性の強度と調節に重要です。シナプス可塑性を変化させる生化学的メカニズムは、ニューロンの個々のシナプスのレベルで発生することを覚えておくことが重要です。生化学的メカニズムはこれらの「ミクロドメイン」に限定されているため、結果として生じるシナプス可塑性は、それが起こった特定のシナプスにのみ影響します。
理論的メカニズム
シナプス可塑性の双方向モデルは、LTPとLTDの両方を記述しており、計算神経科学、ニューラルネットワーク、生物物理学のさまざまな学習メカニズムに必要であることがわかっています。この可塑性の分子的性質に関する3つの主要な仮説が十分に研究されており、排他的なメカニズムである必要はありません。
- グルタミン酸放出の確率の変化。
- シナプス後AMPA受容体の挿入または除去。
- AMPA受容体コンダクタンスの変化を誘発するリン酸化と脱リン酸化。
これらのうち、最初の2つの仮説は、カルシウムに基づく可塑性モデルの強力な理論的証拠を提供する同一のカルシウム依存ダイナミクスを持っていることが最近数学的に調べられました。これは、受容体の総数が保存されている線形モデルでは
dWi（t）dt =1τ（i）（Ω（i）−Wi）、{\ displaystyle {\ frac {dW_ {i}（t）} {dt}} = {\ frac {1} {\ tau（_ {i}）}} \ left（\ Omega（_ {i}）-W_ {i} \ right）、}ここで、Wi {\ displaystyle W_ {i}}はi {\ displaystyle i}番目の入力軸索のシナプスの重みであり、τ{\ displaystyle \ tau}は神経伝達物質受容体の挿入および除去速度に依存する時定数です。 {\ displaystyle}、カルシウムの濃度に依存します。 Ω=βAmfp{\ displaystyle \ Omega = \ beta A_ {m} ^ {\ rm {fp}}}は、カルシウム濃度の関数でもあり、ある一定の位置でニューロンの膜上の受容体の数に線形に依存します。ポイント。 Ω{\ displaystyle \ Omega}とτ{\ displaystyle \ tau}の両方が実験的に発見され、両方の仮説の結果に同意しています。モデルは、実際の実験的予測に適さない重要な単純化を行いますが、カルシウムベースのシナプス可塑性依存性の仮説の重要な基礎を提供します。
短期可塑性
短期のシナプス可塑性は、数分から数時間続く長期の可塑性とは異なり、数十ミリ秒から数分のタイムスケールで作用します。短期の可塑性は、シナプスを強化または弱化させる可能性があります。
シナプス強化
短期的なシナプスの強化は、シナプス前の活動電位に応じてシナプス端末が送信機を解放する可能性が高まることに起因します。シナプスは、各活動電位に応じて放出されるパッケージ化された送信機の量が増加するため、短時間強化されます。シナプス増強が作用する時間スケールに応じて、神経の促進、シナプスの増強、または破傷風後の増強として分類されます。
シナプス抑制
シナプスの疲労または鬱は、通常、容易に放出可能な小胞の枯渇に起因します。うつ病は、シナプス後プロセスおよびシナプス前受容体のフィードバック活性化からも発生する可能性があります。ヘテロシナプスうつ病は、星状細胞からのアデノシン三リン酸（ATP）の放出に関連すると考えられています。
長期可塑性
長期鬱病（LTD）と長期増強（LTP）は、興奮性シナプスで発生する数分以上続く長期可塑性の2つの形態です。 NMDA依存型LTDおよびLTPは広範囲に研究されており、NMDA受容体の活性化にはグルタミン酸とグリシンまたはD-セリンの結合が必要であることがわかっています。シナプスのシナプス変更のターニングポイントは、シナプスの履歴に応じて、それ自体が変更可能であることがわかっています。最近、ほとんどの形態のシナプス可塑性を説明できる包括的なモデルを提供するために、多くの試みが行われました。
長期うつ病
興奮性経路の短時間の活性化は、脳の多くの領域でシナプス伝達の長期抑制（LTD）として知られているものを生み出す可能性があります。 LTDは、シナプス後脱分極の最小レベルと、シナプス後ニューロンの細胞内カルシウム濃度の同時増加によって誘導されます。 LTDは、カルシウム濃度がヘテロシナプスの活性化によって必要な最小レベルまで上昇した場合、または細胞外濃度が上昇した場合に、非アクティブなシナプスで開始されます。 LTDを引き起こすことができるこれらの代替条件は、Hebbルールとは異なり、代わりにシナプスアクティビティの変更に依存します。星状細胞によるD-セリンの放出は、海馬におけるLTDの有意な減少につながることがわかっています。 LTDは、2011年に電気シナプス（活動によるギャップジャンクションの有効性の変更）について証明されました。
長期増強
一般にLTPと呼ばれる長期増強は、数時間以上ベースライン応答を超えるレベルで維持される電気刺激のパルスを増強した後のシナプス応答の増加です。 LTPは、シナプス後ニューロンとシナプス結合を形成する特定のシナプス前入力との相互作用を含み、シナプス伝達の刺激経路に特異的です。シナプス変化の長期的な安定化は、軸索ブートン、樹状突起スパイン、シナプス後密度などのシナプス前およびシナプス後構造の並行増加によって決定されます。分子レベルでは、シナプス後足場タンパク質PSD-95およびHomer1cの増加は、シナプス拡大の安定化と相関することが示されています。
海馬のシナプスでのアストロサイトの被覆の変更は、アストロサイトによるD-セリン、一酸化窒素、およびケモカイン、s100Bの放出に関連していることがわかっているLTPの誘導に起因することがわかっています。 LTPは、ヘブの可塑性のシナプスの基礎を研究するためのモデルでもあります。誘導条件は、長期うつ病（LTD）の開始について説明した条件に似ていますが、LTPを達成するには、より強い脱分極とカルシウムの大幅な増加が必要です。
シナプス強度
シナプス強度の変更は、機能的可塑性と呼ばれます。シナプス強度の変化には、グリア細胞の特定のタイプの明確なメカニズムが関与しており、最も研究されているタイプは星状細胞です。
可塑性の計算上の使用
あらゆる種類のシナプス可塑性には異なる計算用途があります。短期的な円滑化は、読み取りのための作業記憶とマッピング入力、自己相関を除去するための短期的な抑うつの両方として役立つことが実証されています。空間増強、シナプスの選択的弱化、古いメモリトレースのクリアの両方の長期抑圧が、空間メモリストレージに使用されます。フォワードスパイクタイミング依存の可塑性は、長距離の時間相関、時間コーディング、および時空間コーディングに使用されます。スパイクタイミングに依存する逆の可塑性は、感覚フィルタリングとして機能します。
