スニチニブ

スニチニブ （ファイザーによってSutentとして販売され、以前はSU11248として知られていました ）は、腎細胞癌（RCC）およびイマチニブの治療のためにFDAによって承認された、経口、低分子、多標的受容体チロシンキナーゼ（RTK）阻害剤ですスニチニブは、2つの異なる適応症で同時に承認された最初の抗がん剤でした。

作用機序

スニチニブは、複数の受容体型チロシンキナーゼ（RTK）を標的とすることにより、細胞シグナル伝達を阻害します。

これらには、腫瘍血管新生と腫瘍細胞増殖の両方で役割を果たす血小板由来成長因子（PDGF-R）および血管内皮成長因子受容体（VEGFR）のすべての受容体が含まれます。したがって、これらの標的を同時に阻害すると、腫瘍の血管新生が減少し、がん細胞のアポトーシスが引き起こされ、その結果、腫瘍の縮小が起こります。

スニチニブはまた、CD117（c-KIT）、（変異により不適切に活性化された場合）消化管間質細胞腫瘍の大部分を駆動する受容体チロシンキナーゼを阻害します。腫瘍がc-KITに変異を起こし、イマチニブに耐性を示す患者、または薬物に耐えられない患者の二次治療として推奨されています。

さらに、スニチニブは他の受容体に結合します。これらには以下が含まれます。

RET
CD114
CD135

スニチニブが多くの異なる受容体を標的とするという事実は、古典的な手足症候群、口内炎、およびその他の皮膚毒性などの副作用の多くをもたらします。

適応症

消化管間質腫瘍

RCCと同様に、GISTは一般的に標準的な化学療法または放射線療法には反応しません。イマチニブは、転移性GISTに効果的であることが証明された最初のがん治療薬であり、このまれではあるが困難な疾患の治療における主要な開発を表しています。しかし、患者の約20％はイマチニブに反応せず（初期または一次抵抗性）、最初に反応する患者では、50％が2年以内に二次イマチニブ抵抗性および疾患の進行を発症します。スニチニブの前は、患者はイマチニブに耐性になった後、治療選択肢がありませんでした。

スニチニブは、イマチニブ耐性GISTの患者に、さらなる疾患の進行を止め、場合によってはそれを逆行させる新しい治療オプションを提供します。これは、イマチニブ療法に失敗した患者（一次抵抗、二次抵抗、または不耐性）がスニチニブまたはプラセボのいずれかで無作為化および盲検化された大規模な第III相臨床試験で示されました。

この研究は、スニチニブの明らかな利点のために、非常に最初の中間分析で早期に盲検化されていませんでした。当時、プラセボを投与された患者は、スニチニブへの切り替えを提案されました。この研究の主要評価項目では、スニチニブ投与群（27週間）では、プラセボ投与群（6週間、 P .0001）と比較して、腫瘍進行までの時間の中央値（TTP）が4倍以上長くなりました。これらは、独立した放射線検査室評価の評価に基づいています。スニチニブの利点は、事前に指定された多数のベースライン因子について層別化しても統計的に有意なままでした。

二次エンドポイントの中で、無増悪生存期間（PFS）の差はTTPの差と類似していました（24週間対6週間、 P .0001）。スニチニブ患者の7％は、プラセボ患者の0％と比較して、有意な腫瘍縮小（客観的反応）を示しました（ P = .006）。スニチニブ患者の別の58％が病気の安定化を示したのに対し、プラセボを投与された患者の48％。スニチニブによる応答までの時間の中央値は10.4週間でした。スニチニブは、疾患の進行または死亡の相対リスクを67％減少させ、死亡のみのリスクを51％減少させました。プラセボ患者は疾患の進行時にスニチニブに移行し、これらの患者のほとんどはその後スニチニブに反応したため、生存利益の差は希釈される可能性があります。

スニチニブの忍容性は比較的良好でした。スニチニブ患者の約83％は、プラセボを投与された患者の59％と同様に、あらゆる重症度の治療関連有害事象を経験しました。重篤な有害事象は、スニチニブ患者の20％およびプラセボ患者の5％で報告されました。有害事象は一般に中程度であり、減量、減量、またはその他の治療により容易に管理できました。スニチニブ患者の9％およびプラセボ患者の8％が有害事象のために治療を中止しました。

疲労は、スニチニブ療法に最も一般的に関連する有害事象です。この研究では、スニチニブ患者の34％があらゆるグレードの疲労を報告したのに対し、プラセボでは22％でした。グレード3（重度）の疲労の発生率は2つのグループ間で類似しており、グレード4の疲労は報告されていません。

髄膜腫

スニチニブは、神経線維腫症に関連する髄膜腫の治療のために研究されています。

膵神経内分泌腫瘍

2010年11月、Sutentは「成人の疾患進行を伴う切除不能または転移性の高分化型膵臓神経内分泌腫瘍」の治療に関して欧州委員会から承認を得ました。 2011年5月、USFDAは「膵臓にある進行性の神経内分泌がん性腫瘍で、手術で切除できないか、体の他の部位に転移した（転移性）」患者の治療薬としてスニチニブを承認しました。

腎細胞がん

スニチニブは転移性RCCの治療薬として承認されています。この設定における他の治療選択肢は、パゾパニブ（ボトリエント）、ソラフェニブ（ネクサバール）、テムシロリムス（トリセル）、インターロイキン-2（プロロイキン）、エベロリムス（アフィニトール）、ベバシズマブ（アバスチン）、およびアルデスロイキンです。

RCCは一般的に化学療法または放射線に対して耐性があります。 RTKの前は、転移性疾患はサイトカインインターフェロンアルファ（IFNα）またはインターロイキン2でのみ治療できました。しかし、これらの薬剤は低い有効率（5％〜20％）を示しました。

第3相試験では、無増悪生存期間の中央値は、スニチニブ群（11ヶ月）の方がIFNα群（5ヶ月）よりも有意に長く、ハザード比は0.42でした。副次的エンドポイントでは、28％がスニチニブで有意な腫瘍縮小を示したのに対し、IFNαでは5％でした。スニチニブを投与された患者の生活の質は、IFNαよりも優れていました。 2008年の更新では、無増悪生存期間の中央値（PFS）の主要エンドポイントがスニチニブと比較して優れたままであったことが示されました：IFNαの5か月に対して11か月、 P .000001。客観的奏効率も優れたままでした：スニチニブでは39〜47％、IFNαでは8〜12％、 P .000001。

スニチニブ治療は全生存期間がわずかに長くなる傾向がありましたが、これは統計的に有意ではありませんでした。

全体的な生存率の中央値は、スニチニブで26ヶ月でしたが、層別化に関係なくIFNαで22ヶ月でした（統計値分析によると、 P値の範囲は.051から.0132）。
最初の分析には、IFNαに最初に無作為化された25人の患者が含まれており、スニチニブ療法に移行したため、結果が混乱した可能性があります。これらの患者を除外した探索的分析では、差はより強固になります：26ヶ月対20ヶ月、 P = .0081。
治験中の患者は、治験の治療が進んだら、他の治療を受けることができました。 2つの薬剤の違いを「純粋に」分析するために、研究後の治療を受けなかった患者のみを使用して分析を行いました。この分析により、スニチニブの最大の利点が明らかになりました。IFNαの場合は28か月対14か月、 P = .0033。この分析の患者数は少なく、これは実際の臨床診療を反映していないため、意味がありません。

高血圧（HTN）は、スニチニブで治療された転移性腎細胞癌患者の有効性のバイオマーカーであることがわかった。 mRCCおよびスニチニブ誘発性高血圧症の患者は、治療誘発性HTNのない患者よりも良好な転帰を示しました（客観的反応率：54.8％対8.7％; PFS中央値：12.5か月、95％信頼区間= 10.9から13.7対2.5か月、95％CI = 2.3から3.8か月;およびOS：30.9か月、95％CI = 27.9から33.7対7.2か月、95％CI = 5.6から10.7か月、P .001）

その他の固形腫瘍

スニチニブの有効性は現在、乳がん、肺がん、甲状腺がん、結腸直腸がんを含む広範囲の固形腫瘍で評価されています。初期の研究では、さまざまな分野で単剤の有効性が示されています。スニチニブは、KIT、PDGFR、VEGFR2、および腫瘍の発生に関与する他のチロシンキナーゼのチロシンキナーゼ活性をブロックします。

以前に治療された転移性乳がん患者を対象とした第II相試験では、スニチニブには「有意な単剤活性がある」ことが判明しました。
難治性の非小細胞肺癌の第II相試験では、「スニチニブは以前に治療された再発性および進行性NSCLCの治療薬に単剤活性を誘発し、その活性レベルは現在承認されている薬剤と同程度です」。
切除不能な神経内分泌腫瘍患者の第II相試験では、患者の91％がスニチニブに反応しました（9％の部分奏効+ 82％の安定した疾患）。

白血病

スニチニブは、セントルイスにあるワシントン大学の白血病の治療に使用されました。彼のチームは遺伝子配列を使用し、FLT3遺伝子が自分の白血病細胞で過剰に活性化していることに気付き、治療薬としてスニチニブを使用しました。

失敗した試験

2009年4月から2011年5月までの間に、ファイザーは、乳がん、転移性結腸直腸がん、進行した非小細胞肺がん、去勢抵抗性前立腺がんに関する後期段階の試験の失敗を報告しています。

歴史

この薬は、プロテインキナーゼ阻害剤の先駆者であるバイオテクノロジー企業であるSUGENで発見されました。 SU5416およびSU6668を含む一連の化合物の3番目でした。コンセプトは、受容体チロシンキナーゼの触媒部位への結合についてATPと競合するATP模倣物でした。この概念は、Gleevec、Sutent、Tarcevaなど多くの小分子チロシンキナーゼ阻害剤の発明につながりました。

副作用

スニチニブの有害事象はある程度管理しやすく、重篤な有害事象の発生率は低いと考えられています。

スニチニブ療法に関連する最も一般的な有害事象は、疲労、下痢、悪心、食欲不振、高血圧、黄色い皮膚の変色、手足の皮膚反応、および口内炎です。プラセボ対照第III相GIST試験では、プラセボよりもスニチニブでより頻繁に発生した有害事象には、下痢、食欲不振、皮膚変色、粘膜炎/口内炎、無力症、味覚の変化、および便秘が含まれました。

この薬剤の重大な毒性を管理するために、RCCで研究された患者の50％で減量が必要でした。

深刻な（グレード3または4）有害事象は、患者の10％以下で発生し、高血圧、疲労、無力症、下痢、化学療法誘発性端部紅斑が含まれます。スニチニブ療法に関連する検査室の異常には、リパーゼ、アミラーゼ、好中球、リンパ球、および血小板が含まれます。甲状腺機能低下症および可逆性赤血球増加症もスニチニブと関連しています。

ほとんどの有害事象は、支持療法、投与中断、または投与量削減によって管理できます。

MD Anderson Cancer Centerで行われた最近の研究では、標準スケジュール（2週間で50 mg / 4週間）でスニチニブを投与された転移性腎細胞がん患者の転帰を、より頻繁で短い休薬期間（代替）でスニチニブを投与された患者と比較しましたスケジュール）。代替スケジュールでスニチニブを投与された患者では、全生存期間、無増悪生存期間、および薬物アドヒアランスが有意に高いことがわかりました。また、患者は、転移性腎細胞癌患者の治療の中止につながることが多い、有害事象の寛容度が高く、重症度が低かった。

相互作用

緑茶の主成分であるエピガロカテキン-3-ガレートは、一緒に摂取するとスニチニブの生物学的利用能を低下させる可能性があります。

費用

スニチニブは、ファイザーからスーテントとして販売されており、2021年2月15日まで、新しい化学物質として特許および市場独占権の対象となっています。スーテントは、リピトールの失効後に失われたロイヤリティに代わる潜在的な収益源として金融ニュースで引用されていますSutentは広く販売されている最も高価な薬の1つです。医師と社説は、癌を治療せず、寿命を延ばすだけの薬の高コストを批判しています。

私たち

米国では、保険会社はスーテントの費用の全部または一部の支払いを拒否しています。それは経口療法であるため、この療法に関連する自己負担は非常に大きくなる可能性があります。患者の二次保険がこれをカバーしていない場合、患者の費用負担は極端になる可能性があります。特に難しいのは、メディケアパートDのカバレッジギャップです。患者は、補償範囲のギャップの中で、数千ドルを自己負担しなければなりません。これが暦年の終わりに行われる場合、次の暦年の初めに再度支払わなければならず、これは財政的に負担になる可能性があります。

イギリス

英国では、NICEがQALYあたり72,000ポンド、ファイザーが29,000ポンド/ QALYと見積もっており、QALYあたりのコストが高いため、NICEは後期腎がん（腎臓がん）にスニチニブを推奨することを拒否しました（2008年後半）。これは2009年2月に価格の変更と一般公開の対応後に覆されました。したがって、スニチニブは、免疫療法に適しており、ECOGのパフォーマンスステータスが0または1（完全に歩行可能）である進行性および/または転移性腎細胞癌患者の第一選択治療選択肢として推奨されます。

AU

スニチニブはオーストラリアで入手可能で、ステージIV腎細胞癌（RCC）の医薬品給付制度の助成を受けています。 IV期RCCの臨床基準を満たす患者の費用は、用量に関係なく28カプセルで35.40豪ドルです。スニチニブの製造業者の価格は、用量（12.5 mg〜50 mg）に応じて、1,834.30豪ドルから6897.54豪ドルの範囲です。

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