生物学
脳室下帯
脳室下帯 （ SVZ ）は、脊椎動物の中枢神経系（CNS）の胚と成人の両方の神経組織に存在します。胚の生活では、SVZは神経前駆細胞を含む二次増殖ゾーンを指し、神経発生の過程で分裂してニューロンを生成します。放射状グリア細胞と呼ばれる脳および脊髄の主要な神経幹細胞は、脳室帯（VZ）に存在します（VZは発達中の心室に沿っているため、いわゆる）。背側終脳に存在する発達中の大脳皮質では、SVZおよびVZは成人には存在しない一過性の組織です。ただし、腹側終脳のSVZは一生持続します。
成体SVZは、側脳室の側壁全体に位置するペアの脳構造です。これは、細胞の組成だけでなく、さまざまな厚さと細胞密度の4つの異なる層で構成されています。 SVZは、海馬の歯状回とともに、成体哺乳類の脳で神経発生が起こることがわかっている2つの場所の1つです。
構造
レイヤーI
最も内側の層（層I）には、心室腔を覆う上衣細胞の単一層（単層）が含まれています。これらの細胞は、心尖表面の繊毛と、心室表面に平行または垂直に立ついくつかの基底拡張部を持っています。これらの膨張は、低細胞層と相互に関連している星状細胞のプロセスと密接に相互作用する可能性があります（レイヤーII）。
レイヤーII
二次層（レイヤーII）は前者に隣接する低細胞ギャップを提供し、機能的に相関するグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）陽性の星状細胞突起のネットワークを含むことが示されています。まれな神経細胞体。この層の機能はヒトではまだ不明ですが、層IおよびIIの星状細胞および上衣の相互接続は、神経機能の調節、代謝恒常性の確立、および/または発達中の神経幹細胞の増殖と分化の制御に作用する可能性があると仮定されています。潜在的に、このような層の特性は、高次哺乳類にのみ共通の遊走細胞を有することが示されているウシSVZの相同層との類似性を考えると、初期発生寿命の残りまたは細胞遊走の経路として機能する可能性があります。
レイヤーIII
第3層（レイヤーIII）は、in vivoで増殖し、in vitroで自己再生能力を持つ多能性ニューロスフェアを形成できるアストロサイトのサブポピュレーションを維持すると考えられているアストロサイト細胞体のリボンを形成します。一部のオリゴデンドロサイトと上衣細胞はリボン内で発見されていますが、それらは未知の機能を果たすだけでなく、層に存在する星状細胞の集団と比較するとまれです。レイヤーIIIに存在する星状細胞は、電子顕微鏡検査によって3つの集団に分類できますが、独自の機能はまだ認識できません。最初のタイプは、主にレイヤーIIに見られる、長くて水平な接線方向の突起の小さな星状細胞です。 2番目のタイプは、アストロサイトリボン内だけでなくレイヤーIIとレイヤーIIIの間でも見られ、その大きさと多くのオルガネラが特徴です。 3番目のタイプは通常、海馬のすぐ上の側脳室にあり、2番目のタイプとサイズは似ていますが、オルガネラはほとんど含まれていません。
レイヤーIV
4番目の最後のレイヤー（レイヤーIV）は、アストロサイトのリボンを持つリボンIIIと脳実質の間の移行ゾーンとして機能します。それは、地域のミエリンの高い存在によって識別されます。
細胞の種類
SVZには4つのセルタイプが記載されています。
1.繊毛上衣細胞（タイプE）：心室の内腔に面して配置され、脳脊髄液を循環させるように機能します。
2.神経芽細胞の増殖（タイプA）：PSA-NCAM（NCAM1）、Tuj1（TUBB3）、およびHuを発現させ、嗅覚球に順番に移行します
3.増殖の遅い細胞（タイプB）：ネスチンとGFAPを発現し、タイプA神経芽細胞の遊走を開始する機能
4.活発に増殖している細胞またはトランジット増幅前駆細胞（タイプC）：ネスチンを発現し、領域全体のチェーン間に挟まれたクラスターを形成する
関数
SVZは、成体脳の神経新生と自己再生ニューロンの既知の部位であり、相互作用する細胞タイプ、細胞外分子、およびそのような細胞増殖を促進する局所的なエピジェネティックな調節のために機能します。歯状回の顆粒下ゾーンに加えて、脳室下ゾーンは、成人の神経発生の過程で神経幹細胞（NSC）のソースとして機能します。それは、げっ歯類、サル、および人間の成体の脳に増殖細胞の最大の人口を抱えています。 2010年には、神経幹細胞と神経前駆細胞（NPC）のバランスが、上皮成長因子受容体シグナル伝達経路とNotchシグナル伝達経路の相互作用によって維持されることが示されました。
ヒトの脳の詳細な研究はまだ行われていませんが、げっ歯類の脳のSVZ機能は、その能力についてある程度まで検討され、定義されています。このような研究により、二重機能性星状細胞がげっ歯類のSVZの支配的な細胞であることがわかっています。この星状細胞は、神経幹細胞としてだけでなく、他の細胞との相互作用を通じて神経新生を促進する支持細胞としても機能します。この機能は、in vitroで神経新生を促進するために神経幹細胞と相互作用するミクログリアおよび内皮細胞、ならびにテネイシンC（相互作用の境界を定義するのに役立ちます）およびルイスX（成長およびシグナル伝達因子を結合する）などの細胞外マトリックス成分によっても誘導されます神経前駆細胞へ）。ただし、ヒトSVZはげっ歯類SVZとは2つの異なる点で異なります。 1つ目は、ヒトの星状細胞は上衣層に近接しておらず、むしろ細胞体のない層で分離されていることです。 2つ目は、human歯類SVZに見られる遊走神経芽細胞のチェーンがヒトSVZに欠けており、human歯類よりも少ない数のヒトの神経細胞を提供することです。このため、げっ歯類のSVZはSVZおよびその構造と機能の関係に関する貴重な情報源であることが証明されていますが、人体モデルは大きく異なることが証明されます。
エピジェネティックなDNA修飾は、神経幹細胞の分化中の遺伝子発現の調節において中心的な役割を果たします。 DNAメチルトランスフェラーゼDNMT3AによるDNAのシトシンから5-メチルシトシン（5mC）への変換は、SVZで発生する重要なタイプのエピジェネティック修飾のようです。
さらに、いくつかの現在の理論は、SVZが脳腫瘍幹細胞（BTSC）の増殖部位としても機能する可能性があることを提案しています。これは、構造、神経、アストロサイト、および乏突起膠細胞に分化する能力において神経幹細胞と類似しています。研究により、BTSCの少数の集団は腫瘍を生成できるだけでなく、生来の自己再生能力と多能性能力によって腫瘍を維持できることが確認されています。これはBTSCが神経幹細胞から生じるという推論を許可しませんが、私たち自身の細胞から非常に多くの損傷を引き起こす可能性のある細胞との関係について興味深い疑問を提起します。
最新の研究
現在、公立および民間部門の個人によって研究されているSVZの多くの異なる側面があります。そのような研究の関心は、神経発生におけるSVZの役割、指向性ニューロンの移動から、前述の腫瘍形成、および他の多くのものにまで及びます。以下は、主にSVZの1つの側面に焦点を当てた3つの異なるラボグループの作業の概要です。これらには、脳損傷後の細胞置換におけるSVZの役割、NSC増殖のシミュレーション、およびさまざまな腫瘍原性がんにおける役割が含まれます。
脳損傷後の細胞置換における哺乳類の脳室下帯の役割
ロマンコら。 、脳への潜在的に危険な発生によるSVZでのさまざまな原因と結果の関係を観察する試みで、そのような結果を決定するために行われた多くの実験を説明します。決定されたように、SVZに存在する多数の細胞は暴露剤に対してやや脆弱であることが判明しましたが、死んだ脳細胞の置換に関して観察できる程度にのみ影響を受けました。
与えることができる放射線の量または線量を認識するために提供されるSVZに対する照射の影響は、主に腫瘍近くの正常細胞の耐性によって決まります。説明したように、放射線量と年齢の増加により、SVZの3つの細胞タイプが減少しましたが、白質壊死がないため、SVZの修復能力が観察されました。これは、SVZが脳の神経膠細胞を徐々に置き換えることができたという事実を表しています。現在、多くの疾患に使用されているが、中枢神経系との合併症をもたらす化学療法薬のSVZへの影響もテストされています。そのために、メトトレキサート（MTX）を単独で使用し、放射線と組み合わせて、SVZの総核密度の約70％が枯渇しているが、神経芽細胞（前駆細胞）が失われていることがわかりました。 SVZ NSCは、そのような治療を受けなかった被験者と同様のニューロスフェアを生成します。脳への血液供給の中断に関連して、脳低酸素/虚血（H / I）もSVZの細胞数を20％減少させ、線条体および新皮質のニューロンの50％が破壊されることがわかりましたが、殺されたSVZの細胞タイプは、地域自体と同じくらい不均一でした。その後のテストで、各細胞の異なる部分が除去されたが、内側のSVZ細胞集団はほとんど生き残ったことがわかった。これは、そのような細胞の特定の弾力性を提供し、拘束されていない前駆細胞が虚血後の増殖集団として作用する可能性がある。機械的脳損傷は、げっ歯類で観察されたように、細胞の移動と増殖も誘発します。また、細胞数を増加させる可能性があり、新しい神経細胞は生成できないという以前の概念を無効にします。
結論として、このグループは、SVZの細胞が有害な影響に敏感であるため損傷を受けないことを考えると、生涯を通じて新しいニューロンとグリアを生成できることを決定することができました。したがって、SVZは軽度の損傷後に回復し、脳の他の影響を受けた領域に対する代替細胞療法を提供する可能性があります。
ニューロペプチドYは成体マウスの脳室下帯からの神経前駆体の増殖、移動および分化を刺激する
脳室下帯内の神経細胞の増殖に関するメカニズムを特徴付け、分析する試みにおいて、デクレサック等。神経ペプチドY（NPY）の注入により、マウス脳室下帯で神経前駆細胞の増殖が観察されました。NPYは、嗅上皮および海馬の神経細胞の増殖を刺激することが以前に示された中枢神経系の一般的に発現されるタンパク質です。ペプチドの効果は、BrdU標識と細胞表現型分析により観察され、神経芽細胞が吻側遊走ストリームを介して嗅球（以前の実験を確認）および線条体に移動する証拠を提供しました。そのようなデータは、そのようなペプチドの導入により神経新生が刺激されるという著者の仮説を裏付けています。
NPYは多くの生理学的および病理学的状態に関連する36アミノ酸のペプチドであるため、発達中および成熟したrod歯類の脳で広く発現する複数の受容体を持っています。ただし、このグループによって実施されたin vivoの研究を考えると、Y1受容体は、脳室下帯での発現の増加を伴うNPYの誘導を通じて、特異的に媒介される神経増殖効果を示しました。 Y1受容体の同定は、そのような有糸分裂イベントから発現した細胞の表現型が実際にDCX +（線条体に直接移動する神経芽細胞）タイプの細胞であるという事実にも光を当てます。脳室下帯の神経新生を調節する線条体ドーパミン、GABAおよびグルタミン酸パラメーターに対するNPY注入の効果（以前の研究）とともに、前述の神経伝達物質の二次モジュレーターである可能性があるため、この知見はまだ検討中です。
すべての研究に必要であるため、このグループは、脳室下帯神経幹細胞増殖の刺激を通じて内因性脳修復の潜在的な候補に利益をもたらす可能性があると主張する、彼らの発見の応用に関する幅広い視点で実験を行った。成人の神経発生のこの自然な分子調節は、線条体領域の神経変性障害の管理可能な形態を提供する際に、薬理学的誘導体に加えて、試験されたNPYおよびY1受容体などの適切な分子の治療と併用される。
ヒト脳室下帯：新しい細胞の源と脳腫瘍の潜在的な源
潜在的な腫瘍形成における脳室下帯の役割を特徴づける試みにおいて、キノン-ヒノジョサ等。脳腫瘍幹細胞（BTSC）は、神経幹細胞に使用される同様のアッセイによって脳腫瘍から分離できる幹細胞であることがわかりました。神経幹細胞のニューロスフェアと同様のクローン球を形成することで、これらのBTSCはin vitroでニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトに分化することができましたが、さらに重要なことに、低細胞濃度で腫瘍を開始させ、自己再生能力を提供しました。したがって、そのような自己再生能力を持つBTSCの少数集団が白血病や乳癌などの疾患の腫瘍を維持していることが提案されました。
いくつかの特徴的な要因が、神経幹細胞（NSC）がBTSCの起源であるという提案されたアイデアにつながります。これらの機能を図に示します。
このグループは、マイトジェン受容体の保有とマイトジェン刺激、特に上皮成長因子受容体（EGFR）を発現するC型細胞の応答によって示されるように、腫瘍形成におけるSVZの明らかな役割の証拠を提供します。さらに、SVZ内のミクログリアと内皮細胞の存在は、神経発生を促進するとともに、SVZからの神経芽細胞の方向性のある移動を提供することがわかっています。
最近、ヒトSVZは、表現型および遺伝レベルで脳腫瘍患者で特徴付けられています。これらのデータは、患者の半分ではSVZが腫瘍形成の正確な部位であるのに対し、残りの患者では浸潤領域を表していることを明らかにしています。したがって、ヒトでは、領域のNSC生成と、除去または照射されると二次腫瘍に変わる原発腫瘍の一貫して自己再生する細胞との間に関係が存在することは明らかです。
SVZ幹細胞が神経膠腫などの脳腫瘍の起源の細胞であるかどうかは明確に証明されていないが、高悪性度神経膠腫がSVZに浸潤または接触している患者の腫瘍の攻撃性と死亡率の増加を示唆する強力な証拠があります。
