ナトリウムオキシベート

ナトリウムオキシベートは、ナルコレプシーの2つの症状を治療するために使用される処方薬です：突然の筋力低下と過度の日中の眠気。フランスおよびイタリアでは静脈内麻酔薬として時々使用されます; 15、27–28、イタリアでもアルコール中毒およびアルコール離脱症候群の治療に使用されます。

ナトリウムオキシベートは、γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）のナトリウム塩です。ナルコレプシーの臨床試験は、クラブ麻薬およびナツメ強姦薬としてのGHBの乱用が世間の関心事になったのと同じように実施されました。 2000年にGHBはスケジュールI規制物質になりましたが、FDA NDAまたはINDで使用される場合、ナトリウムオキシベートは規制物質法に基づき薬用としてスケジュールIII規制物質として分類され、違法な使用はスケジュールIの罰則の対象となります。

FDAによって義務付けられた厳格なリスク評価と緩和戦略（REMS）プログラムにより、2002年にナルコレプシーの症状を治療するために、FDAが使用するためにナトリウムオキシベートが承認されました。特に、アルコールなどの他の中枢神経系抑制薬と組み合わせて使用​​すると、中枢神経系抑制薬であり、呼吸抑制、発作、com睡、または死亡を引き起こす可能性があるため、米国のオキシベートラベルにはブラックボックス警告もあります依存を引き起こします。カナダおよび欧州連合（EU）では、それぞれスケジュールIIIおよびスケジュールIV規制物質として分類されました。

2005年にヨーロッパでナルコレプシーの症状を治療するために承認されました。

Orphan Medicalはこれを開発し、2005年にJazz Pharmaceuticalsに買収されました。この薬はUCBによってヨーロッパで販売されています。 Jazzは、Orphanを買収した後、薬の価格を劇的に引き上げ、2007年に薬の適応外マーケティングに対して2000万ドルの罰金を支払いました。

医療用

オキシベートナトリウムの臨床使用は、1964年に静脈内投与の麻酔薬としてヨーロッパで導入されましたが、発作を引き起こすことがあるため広く使用されていませんでした。 2006年の時点では、フランスとイタリアでこの使用がまだ許可されていましたが、広く使用されていませんでした。15,27–28

ナトリウムオキシベートの主な用途は、ナルコレプシーの2つの症状であるカタプレキシー（突然の筋力低下）と過度の日中の眠気の治療です。ナトリウムオキシベートのレビューでは、忍容性が高く、「カタプレキシーと日中の眠気の大幅な減少」に関連し、「臨床的に重要なナルコレプシー症状と睡眠アーキテクチャ異常の治療における有効性」が確立されたと結論付けられました。ただし、この薬に関連する乱用のリスクがあるため、米国ではFDAによって義務付けられたリスク評価および緩和戦略（REMS）プログラムを通じてのみ入手できます。このプログラムは、それを処方するプロバイダーがそのように認定されていること、それを行うことが認定されている中央薬局からのみ調剤されることを要求し、処方される人々はその薬物のプログラムに登録し、それを文書化しなければならない彼らは薬を安全に使用しています。

より最近では、アルコール離脱症候群に対処するための使用の調査が開始されました。これらはイタリアで始まり、アルコール中毒の治療での使用も検討されました。これらの使用の証拠は弱い：15,28–29ですが、成長しており、オーストリアでの使用も承認されています。クロメチアゾールまたはベンゾジアゼピンをベースにした治療アプローチと最終的な比較を行う証拠は不十分であるが、一部のデータは「中期での禁欲維持および渇望の防止、すなわち3〜12ヶ月に関するナルトレキソンおよびジスルフィラムよりも優れている」と示唆している。 2014年のレビューで、Gillian Keatingは、ナトリウムオキシベートを「アルコール離脱症候群の治療およびアルコール依存症の禁欲の維持のための有用な選択肢」と説明しました。しかし、2018年のレビューではその有効性の証拠が認められましたが、安全性の懸念に留意し、「研究はまだ限られており、より多くの患者を含む調査が必要です」と結論付けました。

妊娠中の女性は服用しないでください。また、女性は服用中に妊娠するべきではありません。母乳中に排泄されるため、授乳中の母親は使用しないでください。

有害な影響

ナトリウムオキシベートの米国ラベルには、中枢神経系抑制剤（CNS抑制剤）であり、乱用の可能性があるため、ブラックボックス警告があります。他の潜在的な有害な副作用には、特にアルコールなどの他の中枢神経系抑制薬と組み合わせて摂取した場合の呼吸抑制、発作、com睡、および死が含まれます。重度の依存と渇望のケースは、この薬物の過剰かつ違法な使用で報告されています。GHB、この塩のプロトン化（酸性）形態は、GHBの違法形態にもかかわらず、薬物で促進された性的暴行および日付レイプを行うために使用されました通常、医薬品グレードのナトリウムオキシベートとは異なる特性を持っています。

めまい、吐き気、頭痛を引き起こす人の10％から20％を引き起こします。吐き気は男性よりも女性に多く見られます。

人々の1％から10％が、鼻づまり、鼻水、のどの痛み、食欲不振、歪んだ味覚、脱力感、脱力感、緊張または不安、抑うつ気分、悪夢または異常な夢、睡眠麻痺、夢遊病を経験する不眠、眠気または鎮静、転倒、めまい、振戦、平衡障害、注意力の乱れ、混乱または見当識障害を含む認知の問題、しびれ感、刺痛、視力低下、動、高血圧、息切れなどのその他の睡眠障害、いびき、嘔吐、下痢、胃痛、過度の発汗、発疹、関節痛、筋肉痛、背中の痛み、筋肉のけいれん、おねしょ、尿失禁、手足の腫れ。

過剰摂取

医学文献における過剰摂取の報告は、一般的に虐待からのものであり、他の薬物もしばしば関与します。症状には、嘔吐、過度の発汗、com睡、呼吸停止期間、発作、興奮、精神運動能力の喪失、およびcom睡が含まれます。過剰摂取は、呼吸抑制のために死に至る可能性があります。過剰摂取した人は、自分の嘔吐による窒息で死亡する可能性があります。過剰摂取または過剰摂取の疑いがある人は、嘔吐、挿管、または人工呼吸器を装着する必要があります。

相互作用

アルコールや鎮静剤などの中枢神経系抑制薬である他の薬物と併用しないでください。ジバルプロエクスと併用すると、ナトリウムオキシベートの可用性が約25％向上します。

薬理学

ナトリウムオキシベートの作用メカニズムは不明です。GHBはGABAB受容体と相互作用するGABAの正常な代謝物です。

急速に吸収され、約88％の生物学的利用能があります。血漿タンパク質にはほとんど結合していません。血漿濃度がピークになるまでの平均時間は、0.5〜1.25時間の範囲です。排泄される薬物はほとんどありません。その代わりに、いくつかのステップを経て二酸化炭素と水にほとんどが代謝されます。

化学

ナトリウムオキシベートは、γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）のナトリウム塩です。その体系的な化学名は4-ヒドロキシブタン酸ナトリウムですが、γ-ヒドロキシ酪酸ナトリウムのような同義語が一般的に使用されています。その凝縮構造式はHOCHです
2CH
2CH
2CO
2Na（分子式：C
4H
7NaO
3）そのモル質量は126.09 g mol-1です。親水性が高い。塩を酸で処理すると、GHBである化合物のカルボン酸を回収できます。

歴史

アレクサンダー・ザイツェフはこの化学ファミリーに取り組み、1874年に研究成果を発表しました。79最初のGHBとヒトへの使用に関する拡張研究は、神経伝達物質GABAの研究に使用するためにアンリ・ラボリット博士によって1960年代初頭に行われました。 12産科手術、出産時、抗不安薬など、さまざまな用途で研究されました。抗うつ薬と媚薬の効果もあるという逸話的な報告がありました。27また、静脈内麻酔薬として研究され、1964年からヨーロッパでその目的のために販売されましたが、発作を引き起こすため広く採用されませんでした。 2006年の時点で、フランスとイタリアではまだ使用が許可されていましたが、広く使用されていませんでした。27〜28アルコール中毒の治療とGHBも研究されました。

1990年5月、GHBは栄養補助食品として導入され、体重管理と睡眠補助薬として、また1989年11月に市場から削除されたL-トリプトファンの「代替品」として、ボディビルダーに販売されました。そのうち好酸球性筋痛症候群を引き起こすことがわかった。その年の11月までに、GHBサプリメントによって引き起こされた病気の57例が疾病管理予防センターに報告され、人々は最大3杯のGHBを摂取しました。死者はいませんでしたが、集中治療室で9人が必要でした。 FDAは、1990年11月にGHBの販売が違法であるという警告を発しました。 GHBは引き続き違法に製造および販売されており、GHBおよび類似体はクラブ麻薬として採用され、ナツメヤシ麻薬として使用されるようになりました。 DEAは発作を起こし、FDAは1990年代を通じて何度か警告を再発行しました。

同時に、Orphan Medical Inc.という会社が治験薬を申請し、使用の規制当局の承認を得ることを意図して臨床試験を実施していたため、GHBの使用に関する研究が公式化されました。ナルコレプシーを治療します。：18–25; 28：10 1996年に、Orphanは、医薬品の供給を請け負っているLonza Groupと契約しました。

2000年には、2000年にヒロリーJ.ファリアスとサマンサリードの日付レイプ防止法が米国で法律に調印されました。これにより、規制物質法のスケジュールIでGHBが作成されましたが、米国FDAは、スケジュールIIIの物質と見なされましたが、スケジュールIの人身売買の罰則があります。

2002年にFDAにより、医薬品の流用を防止し、処方対象者による乱用のリスクを管理するための厳格なリスク管理戦略を備えたXyremという商品名で承認されました。

オーファンメディカルは、2003年に欧州でこの薬をセルテックに販売する権利を認可しました。2004年にセルテックはUCBに、2005年にジャズファーマシューティカルズはオーファンメディカルを買収しました。

2007年1月、Valeantは、JazzがカナダのXyremをValeantに販売する権利を認可したと発表しました。

2007年7月、ジャズとその子会社であるオーファンメディカルは、ナトリウムオキシベートのマーケティングで重罪の不当表示を行った罪で有罪を認めました。彼らは同時に民事訴訟も解決しました。この問題は、虚偽の申し立て法に基づいて会社に対してqui tam訴訟を起こした元営業担当者によって提起されていました。営業担当者は、ナルコレプシーの患者を治療していない医師に電話をかけ、疲労、不眠、慢性疼痛、体重減少、うつ病、双極性障害、パーキンソン病などの運動障害などの薬物の潜在的な用途について伝え、ラベルのブラックボックス警告に記載されているリスク。違法なマーケティングスキームに関与していたセールスマネージャーは、以前に有罪を認め、この薬を宣伝した精神科医は以前に起訴されていました。ジャズは合計で2000万ドルを支払い、企業の誠実な合意と内部改革の実施に同意しました。

FDAは2007年9月に、安全違反に関するFDA警告書をJazzに送信しました。

2010年、FDAは、線維筋痛症でのナトリウムオキシベートの使用に関するJazzの新薬申請を拒否しました。

2011年10月、FDAは、医薬品の販売を開始した後、FDAへの悪影響を収集、評価、および迅速に報告できなかったことを警告する別のFDA警告書をJazzに送信しました。 2013年には、2011年の手紙に記載されている問題は解決されたようだという別の手紙を送りました。

2017年1月、FDAはナルコレプシーの症状に対する最初のジェネリックオキシベートナトリウム製品を承認しましたが、これも元と同じREMSプログラム条件の対象となります。 2017年4月までに、7社がFDAにANDAを提出してXyremのジェネリックバージョンを販売し、Jazzはそれらに対して特許侵害訴訟を提起しました。 Hikma Pharmaceuticalsは、ANDAを申請した最初の会社であり、Jazzは2017年4月に彼らと和解しました。契約に基づき、Hikmaは2023年にJazzのREMSの下で承認されたジェネリックの販売を開始でき、5年間の独占権を持ちますが、Jazzの特許が無効になった場合、これらの条件は変わる可能性があります。

2017年、ジャズとヴァレアントはカナダでザイレムを販売する契約を終了しました。

社会と文化

規制

米国では、GHBはスケジュールI規制物質ですが、FDA NDAまたはINDで使用される場合、ナトリウムオキシベートは規制物質法の下で薬用としてスケジュールIII規制物質として分類され、違法な使用はスケジュールIの罰則の対象となります。

カナダおよび欧州連合（EU）では、2009年現在、それぞれスケジュールIIIおよびスケジュールIV規制物質として分類されています。

コスト

米国では、ザイレムのコスト（2015年第3四半期）は、180 mLボトルあたり50068.09ドル（500 mg / mL）（10日間から15日間の供給）2017年時点で、英国のオキシベートナトリウムのコストは540.00ポンドでした。 30日間の補給で1,080.00ポンド。通常の用量では年間6,500ポンドから13,100ポンドです。

Jazz PharmaceuticalsはXyrem 841％の価格を引き上げ、2013年に合計5億6,900万ドルを獲得し、Jazz Pharmaceuticalの収益の50％以上を占めました。 2007年には2.04ドルでした。 2014年までには、1ミリリットルあたり19.40ドルかかりました。ジャズは、患者が高価な薬にアクセスするのを支援するための自己負担支援を提供しています。ブルームバーグが発行した医薬品データレポートDRXによると、XyremでのJazz Pharmaceuticalsの価格上昇は、2014年の価格上昇のリストの1位でした。

歴史的に、オーファンドラッグは、1983年の米国オーファンドラッグ法の制定以来、他のドラッグよりも高価であり、特別な治療を受けています。しかし、オーファンおよびその他のスペシャリティドラッグのこれらの急激な価格上昇は精査されています。米国の特殊薬の平均コストは、2013年6月に年間65,000ドル（月に約5,416ドル）でした。米国でのXyremの価格は、処方薬として入手可能になってから毎年平均40％上昇しています。

欧州連合（EU）諸国では、政府は国民健康保険を提供する（英国およびイタリアなど）か、準民間の社会保険基金を厳しく規制します（ドイツ、フランス、オランダなど）。これらの政府機関は、医療品とサービスの唯一の購入者（または規制者）であり、価格を設定する権限を持っています。これらの国では、ナトリウムオキシベートを含む医薬品のコストは低くなる傾向があります。

NHS Englandは、例外的な状況に基づいて、個別の資金調達要求により、ナトリウムオキシベートを認可し、支払います。英国保健省は、ブタインフルエンザワクチンPandemrixの使用に関連する問題に対して法的措置を講じている80人の患者に対して、年間12,000ポンドの費用で薬の代金を支払います。 2016年現在、英国にはNHSが費用を支払っていない地域が多くありました。 2016年5月、彼らは高等裁判所から重度のナルコレプシーのあるティーンエイジャーを治療するための資金提供を命じられました。裁判官は、他の何百人ものNHS患者がすでに薬物を服用している場合、少女を差別する「徹底的に悪い決定」および「不条理」ポリシーを批判しました。

お名前

オキシ酸ナトリウムは化学物質の一般名です。 INNはありません。

2018年4月の時点で、オキシカバー酸ナトリウムは、Alcover（イタリア）、Gamma-OH（フランス）、Natrii oxybutyras Kalceks（ラトビア）、Somsanit（ドイツ）、Xyrem（JazzおよびUCBによる多くの国）のブランドで販売されました。

研究

オキシ酸ナトリウムは夜間に投与する必要があります。 2017年現在、一晩中持続する製剤を作成するための研究が進行中でした。

ジャズは、ナトリウムオキシベートの重水素化アナログであるJZP-386を開発しています。同社は2015年にフェーズIの結果を発表し、重水素関連の影響により、医薬品の開発の一環としてさらに製剤化作業を行う必要があると述べました。