サンドホフ病

サンドホフ病は、機能性ベータ-ヘキソサミニダーゼAおよびBを作成する遺伝的欠損により引き起こされるリソソームの遺伝的脂質貯蔵障害です。これらの異化酵素は、神経膜成分、ガングリオシドGM2、その誘導体GA2、内臓の糖脂質グロボシドを分解するために必要です組織、およびいくつかのオリゴ糖。これらの代謝物の蓄積は、中枢神経系の進行性の破壊につながり、最終的には死に至ります。まれな常染色体劣性神経変性障害は、臨床的には、Tay-Sachs病、ベータヘキソサミニダーゼAおよびSを破壊する別の遺伝病とほとんど区別できません。最初の症状が現れる時期に基づいて、サンドホフ病の3つのサブセットがあります。。

症状

サンドホフ病の症状は、テイ・サックス病から臨床的に判断できません。この病気の古典的な乳児型は、最も重篤な症状があり、この早い年齢で診断するのは非常に困難です。症状の最初の兆候は、生後6ヶ月より前に始まり、子供が発達の退行を開始するときの両親の通知。子供たちが自分で座ったり、orったりする能力を持っていた場合、彼らはこの能力を失います。これは、GM2ガングリオシドの蓄積による子供の体の筋肉のゆっくりした劣化が原因です。体は中枢神経系内で必要な酵素を生成できないため、これらのガングリオシドに付着してそれらを分解し、無毒にすることはできません。この蓄積により、筋肉/運動の弱さ、大きな音に対する鋭い反応、失明、難聴、覚醒剤に反応できない、呼吸障害および感染、精神遅滞、発作、網膜のチェリーレッドスポットなどのいくつかの症状が現れ始めます、肝臓および脾臓の肥大（肝脾腫）、肺炎、または気管支肺炎。

サンドホフ病の他の2つの形態は、同様の症状を示しますが、程度は低いです。サンドホフ病の成人および若年型は、乳児型よりもまれです。これらの場合、犠牲者は認知機能障害（リターデーション）と筋肉協調の喪失に苦しみ、歩行能力を損ない、最終的には破壊します。網膜の特徴的な赤い斑点も発生します。しかし、この病気の成人型はより軽度である場合があり、歩行やベッドからの脱出能力を損なう筋肉の衰弱につながる場合があります。

原因

突然変異した遺伝子を持ち、それを子孫に受け継ぐ2人の親が病気を引き起こします。両親がゲノムに病気を持っているとしても、病気の遺伝的コードを含む子供を持つ可能性は25％しかありません（右図参照）。

病気の各形態は、ゲノムのさまざまな突然変異、特に染色体5内に位置するHEX B遺伝子の14個のエクソンのコドンの違いによって引き起こされ（図の下を参照）、症状の重症度の違いにつながります。コドンの違いは、中枢神経系のニューロンのリソソームに位置する2つの酵素を阻害するという結果をもたらします。リソソームにはさまざまな酵素が含まれており、副産物や毒素を分解して、中枢神経系の機能を妨げるほど蓄積しないようにします。

制限酵素を使用して、特にC1214T対立遺伝子内の染色体5の突然変異が、サンドホフ病の成人発症型を引き起こすことが発見されました。乳児型または少年型の症状を示す患者の場合、父親のエクソンI207Vに変異があり、母親からは16塩基対の欠失があり、エクソン1〜5の5つのエクソンに位置する可能性があります。

突然変異と多型

異なるグループの人々の間でのサンドホフ病の頻度に関する記事には、互いに矛盾が含まれています。新規の変異以外に25を超える変異が報告されています。

ある記事によると、サンドホフ病は非ユダヤ系の人によく見られます。

他の人はそれがより一般的であると言います：

アルゼンチン北部のクレオール人口
サスカチュワン州の先住民族メティス
キプロスのキリスト教マロナイトコミュニティ

アシュケナージ系ユダヤ人はテイ・サックス病の集団検診プログラムの対象集団であったため、アシュケナージ系ユダヤ人のいくつかの突然変異の発見は、高い人口頻度ではなく確認バイアスを反映している可能性があります。研究者がTSDキャリアの疑いのある酵素欠損症の症例を解決したため、いくつかのまれなSD変異が発見されましたが、疾患自体の症例は報告されていません。

しかし、それは常染色体劣性疾患であるため、子孫で発現することなく保因者を介して世代から世代へと移行する民族グループで見られる可能性が高い。家族がサンドホフ病の病歴を持っていなくても、2人の個人がこの病気にかかった子供を持つ可能性があります。サンドホフ病は1968年にのみ発見されたため、誤診のために病気が検出されないままになっている年があります。

病態生理

HEXB遺伝子原因サンドホフ病における二対立遺伝子の病原性変異体が含まれます。この遺伝子は、酵素β-ヘキソサミニダーゼAおよびβ-ヘキソサミニダーゼBにとって重要なタンパク質を作るための指示を提供します。酵素は、脂肪細胞、複合糖、糖に結合する分子を分解するために神経細胞で機能します。特に、β-ヘキソサミニダーゼAは、GM2ガングリオシドと呼ばれる脂肪化合物を分解します。 HEXB遺伝子の変異は、これらの酵素の活性を破壊し、GM2ガングリオシドおよび他の分子の分解を防ぎます。

その結果、GM2ガングリオシドの蓄積によって引き起こされる進行性の損傷は、神経細胞の破壊につながり、サンドホフ病に関連する徴候や症状を引き起こします。

診断

サンドホフ病は、次の手順で検出できます（身体検査で明らかになる前）：肝臓から組織サンプルを採取する生検、遺伝子検査、細胞および組織の分子分析（遺伝子代謝障害の存在を判定するため）、酵素アッセイ、および場合によっては上記の化合物が体内に異常に保存されているかどうかを判断するための尿検査。子供がこの病気に罹患するためには、両方の親が保因者でなければならず、両方が突然変異を子供に伝えなければなりません。したがって、両方の親が突然変異を持っている場合でも、子供がその状態を継承する可能性は25％しかありません。多くの場合、両親には、子供が生まれる前に保因者の状態を判断するために、リスクが高い場合にDNAスクリーニングを受ける機会が与えられます。ただし、サンドホフ病の家族歴がない親でも検査を受けることを強くお勧めします。サンドホフ病の子供がいる家族の95％以上は、 HEXB遺伝子の突然変異が1つのコピーのみが存在する場合に臨床症状を引き起こさず、しばしば1世代から1次へ当然、個人が突然変異を持っている場合、彼または彼女は胎児にそれを伝播するリスクがあります。突然変異がある人には遺伝カウンセリングが推奨されます。

子どもをもうけようとしている親、またはサンドホフ病の子どもがいる親がPGDまたはPEGDを持つことができます。 PEGDは両親の胚発生前の遺伝子診断であり、胚の廃棄に対する宗教や否定的な態度のために、着床前の遺伝子診断の恩恵を受けられません。 PEGDは、2人の親が子供を妊娠させる場合に、2人の親によって生成される胚のゲノムをシーケンスします。家族がサンドホフ病の病歴を持っている場合、彼らがゲノムでないことを確認するため、または彼らの子供のゲノムを配列するために、彼らは彼らのゲノム配列を持つことが推奨されます。

タイプ

サンドホフ病には、古典的な乳児期、若年期、成人後期発症の3種類があります。各フォームは、症状の重症度と患者がこれらの症状を示す年齢によって分類されます。

この病気の古典的な乳児型は、生後2か月から9か月までのどこかの症状の発達によって分類されます。それはすべての形態の中で最も重症であり、患者が3歳に達する前に死に至ります。これは、最も一般的で重度のサンドホフ病です。この障害のある乳児は、通常、発達が遅くなり、運動に使用される筋肉が弱くなる3〜6ヶ月の年齢まで正常に見えます。罹患した乳児は、寝返り、座り、cうなどの運動能力を失います。病気が進行すると、乳児は発作、視力および難聴、認知症、および麻痺を発症します。目の検査で確認できるチェリーレッドスポットと呼ばれる目の異常は、この障害の特徴です。サンドホフ病の乳児の中には、臓器の肥大（臓器肥大）または骨の異常がある場合があります。この障害の重度の形態を持つ子供は通常、幼少期にのみ生きます。
この病気の少年型は、3歳から10歳までの症状を示し、通常15歳までに子供が死亡しますが、絶え間ない世話をしていれば長生きする可能性があります。症状には、自閉症、運動失調、運動能力の退行、痙縮、および学習障害が含まれます。
成人発症型の病気は、高齢者での発生によって分類され、これらの個人の運動機能に影響を及ぼします。サンドホフ病がこれらの人の寿命を縮めるかどうかはまだわかっていません。

サンドホフ病の若年および成人発症型は非常にまれです。兆候と症状は、小児期、青年期、または成人期に始まり、通常、幼児型のサンドホフ病で見られるものよりも軽度です。乳児のように、精神能力と協調が影響を受けます。特徴的な特徴には、筋肉の衰弱、筋肉の協調性の喪失（運動失調）、運動、発話の問題、精神疾患などのその他の問題があります。これらの兆候と症状は、遅発型のサンドホフ病を持つ人々の間で大きく異なります。

処理

現在、サンドホフ病には標準的な治療法がなく、治療法もありません。しかし、病気に苦しんでいる人は、適切な栄養、水分補給、および透明な気道の維持を必要とします。サンドホフ病で発生する可能性のある症状を軽減するために、患者は抗けいれん薬を服用して発作や呼吸器感染症の治療薬を管理し、嚥下困難のためにピューレ食品からなる正確な食事を摂ることがあります。この病気の乳児は、通常、呼吸器感染により3歳までに死亡します。患者は、吸引に苦しむか、通路から肺対胃への変化能力を欠くことがあり、気管支肺炎を引き起こす肺への唾液の移動ができないため、常に監視されている必要があります。また、患者は咳をする能力が不足しているため、肺の粘膜から粘液を除去するために体を振る治療を受ける必要があります。発作などの症状を緩和するために、患者にも薬が投与されます。

現在、政府は、マウスのN-ブチル-デオキシノジリマイシンを含むいくつかの治療、ならびにヒトの幹細胞治療および試験患者を募集する他の医学的治療を試験しています。 CRISPRとウイルス遺伝子補正を使用したヒトモデルシステムでの遺伝子治療の原理の証明を示すサンドホフ病の研究は、病気を治す臨床試験の機会を与えます。超まれな出来事は、臨床試験で克服すべき主なハードルです。

歴史

サンドホフ病は、以前は黒人白痴として知られていましたいくつかの形態の1つです。この遺伝性疾患は、内臓および神経系における脂質含有細胞の蓄積、精神遅滞、視覚障害または失明によって特徴付けられます。ドイツの生化学者であるKonrad Sandhoff（1939-）による、さまざまな生化学的に異なる疾患の特定につながった、黒白症のさまざまな患者の化学および酵素分析：1963年のGM1-ガングリオシドーシスの最初の生化学的説明、1968年のサンドホフ病、 Tay-Sachs-Disease、GM2ガングリオシドーシスのABバリアントおよびGM2ガングリオシドーシスのB1バリアント。

サンドホフ病の分子的欠陥の発見に至りました。コンラッドサンドホフは、ドイツの生化学者であるホルストヤツケヴィッツ教授（1912–2002）の研究室でスフィンゴ脂質とガングリオシドの生化学を研究しました（マックスプランク精神医学研究所、ミュンヘン））。 1966年10月、彼は、乳児性白内障を伴う乳児の症例から、凍結した剖検資料を入手しました。糖脂質分析により、以前に研究されたすべての症例との違いがすぐに明らかになりました。 GM2の神経貯蔵に加えて、GA2の貯蔵ははるかに顕著であり、これまでに研究されたテイサックス病のすべての症例とは異なり、グロボシドは内臓に蓄積し、最も重要なことには、ヘキソサミニダーゼ活性はほぼ完全に欠如していました。ヘキソサミニダーゼの異化酵素欠乏を引き起こす疾患は、4つの異なる器官（p-ニトロフェニル-β-DN-アセチルグルコサミニド、p-ニトロフェニル-β-DN-アセチルガラクトサミニド、糖脂質GA2およびグロボシド）で4つの異なる器官で実証され、1968年に公開されました。