知識ベース

吻側渡り鳥

吻側渡り鳥

吻側渡り鳥の流れ (RMS)は、脳の脳室下帯(SVZ)に由来するニューロン前駆体が主嗅球(OB)に到達するために移動する動物の脳に見られる特殊な移動経路です。 RMSの重要性は、嗅覚に対する動物の感受性を改善し、さらには変化させる能力にあります。これは、嗅覚が発達していないため、人間の脳と比較してrod歯類脳のサイズとサイズが重要であることを説明しています。この経路は、げっ歯類、ウサギ、およびリスザルとアカゲザルの両方で研究されています。ニューロンがOBに到達すると、顆粒細胞層または糸球体周囲層のいずれかに統合されるため、ニューロンはGABA作動性介在ニューロンに分化します。

ニューロンは成体の脳では再生できないと当初考えられていましたが、神経新生は霊長類を含む哺乳類の脳で起こることが示されています。ただし、神経新生は海馬とSVZに限定されており、RMSはニューロンがこれらの領域から移動するために使用するメカニズムの1つです。

簡単な歴史

RMSは、1969年にラット脳で3 H-チミジンオートラジオグラフィーを使用してJ.アルトマンによって命名および発見されました。彼は、側脳室の外側壁全体に位置し、主嗅球に吻側に位置するSVZからの標識細胞の移動を追跡しました。また、RMSのサイズに対する年齢の影響を定量的に研究しました。ヒトの新しいニューロンのRMSおよび成体SVZ神経新生の程度については、まだ議論が続いています。

細胞生物学

血管細胞

血管細胞は、成体の神経前駆細胞の増殖を調節する際に重要な役割を果たすことが知られています。成体の顆粒下ゾーン(SGZ)では、分裂細胞の密集したクラスターが、特に毛細血管の解剖学的に血管系に近いことがわかりました。成体のSVZニューロン前駆体と血管との接触は異常に透過性が高く、しばしば星状細胞と周皮細胞の干渉がないため、血液由来の手がかりが成体神経前駆体とその子孫に直接アクセスしていることを示唆しています。血管系はまた、成体線条体の損傷後の新しいニューロンの移動の基質を提供します。 RMSでは、血管細胞は移動細胞の経路と平行に配置され、足場を提供します。グリア細胞も血管に関連しています。これらの細胞間のコミュニケーションは、例えば、RMS移行をモジュール化すると考えられる成長因子であるBDNF(脳由来神経栄養因子)におけるRMS移行にとって重要です。

星状細胞

星状細胞はギャップジャンクションを形成し、血管系とその基底板と密接に関連しており、成体SVZおよびRMSに存在します。それらは、内皮および循環由来の因子の影響、ならびにこのシステムにおけるサイトカインおよび成長因子の利用可能性を調節するためのインターフェースとして機能する可能性があります。さらに、神経因性海馬とSVZに由来するアストロサイトは、非神経原性脊髄からではなく、培養中の多能性成人神経幹細胞の増殖と神経運命の関与を促進し、RMSにおける役割を示唆します。星状細胞は、in vitroおよびin vivoの両方 、成人の神経前駆細胞の増殖と運命の特定、およびニューロンの移動、成熟、シナプス形成を調節することが知られている分泌および膜結合因子を数多く発現しています。成体SVZでは、星状細胞はロボ受容体を発現し、RMSを介したSLIT1発現神経芽細胞の急速な移動を調節します。さらに、神経芽細胞自体が、スリット-ロボ相互作用を介して星状細胞を調節する役割を果たすことが提案されています。スリットがない場合、星状細胞のプロセスは正しく整列しないか、「チューブ」を作成せず、代わりに移動するニューロンを横切ります。成体のSVZ星状細胞もグルタミン酸を放出して、神経芽細胞の生存を調節しているようです。成体SVZに特有の、心室壁を覆う上衣細胞は、神経前駆細胞およびその子孫と密接に関連しており、「神経発生ニッチ」を保護するシールドのように作用します。神経系の新しい細胞。

他のグリア細胞

上衣細胞は、ノギンの放出を介して、成体神経前駆細胞の神経運命仕様を積極的に調節します。上衣細胞の繊毛の鼓動は、サイトカインTNF-α(腫瘍壊死因子)やIGF-1(インスリン様成長因子)などの誘導分子の濃度勾配を設定し、神経芽細胞の移動を誘導するようです。 RMS。ミクログリアはまた、成体の神経発生を積極的に調節します。基底状態では、新たに生成されたニューロンのアポトーシス死体は、成体SGZの非活性化ミクログリアによってニッチから急速に貪食されます。炎症性条件下では、再活性化されたミクログリアは、炎症誘発作用と抗炎症作用を有する分泌分子のバランスに応じて、成人の神経新生のさまざまな側面に有益な効果と有害な効果の両方をもたらします。ある研究では、ミクログリアの活性化とT細胞の動員が、環境誘導性SGZ神経新生の強化に必要であることが示唆されており、RMSでの役割の可能性が示唆されています。

移行の仕組み

RMS内の細胞は、「連鎖移動」によって移動すると考えられています。これらの神経芽細胞は、ギャップ結合や接着結合を含む膜の特殊化によって接続されており、グリア管を介して嗅球に向かって互いに沿って移動します。この動きの背後にある経路とメカニズムは、脳室嗅覚神経発生システム(VONS)、グリアフレームワーク、および走化性細胞シグナル伝達システムです。

脳室嗅覚神経系(VONS)

嗅覚系は、側脳室壁の脳室下帯から基底前脳を通って嗅球(OB)まで伸びるRMSの一部で構成されています。 VONSはこの経路に付けられた名前であり、脳室下帯、RMS、嗅覚管、嗅球から構成されています。発達中のニューロンは脳室下帯を出てRMSに入り、尾状核の下面に沿って尾側および腹側に移動します。これは下肢と呼ばれます。尾状核の腹側に達すると、ニューロンは吻側肢をたどり、腹側と吻側を移動して、前嗅皮質(AOC)に入ります。 AOCは嗅覚管を生じさせ、これは嗅球で終わります。

グリアフレームワーク

発達中のニューロンは、グリア管を介してRMSに沿って嗅球に向かって移動します。これは、分化した神経組織と胚の特徴を持つ組織との間の分裂を示します。ユニークなことに、細胞は、ほとんどの発達中のニューロンのように放射状ではなく、脳表面に接線方向に、軟膜表面に平行に移動します。接線方向に移動するニューロンは通常、放射状グリアとは無関係に移動すると考えられていますが、RMS研究者はこれは事実ではないと考えています。成体ラットのグリア管は、光学顕微鏡と電子顕微鏡で観察されており、星状細胞とプロセスの網目構造として説明されています。それらは、GFAP(グリア線維性酸性タンパク質)の典型的な発現に基づく星状細胞であり、より具体的にはその形態に基づく原形質星状細胞として決定されています。さらに、これらのグリア細胞は、胚または未熟なグリア細胞で一般的に見られるタンパク質であるビメンチンの発現が陽性であることがわかった。発生中のニューロンは、細胞表面分子、PSA-NCAMと呼ばれるポリシアル化(PSA)胚細胞型神経細胞接着分子(NCAM)、および有糸分裂後の神経芽細胞によく見られるタンパク質であるβ-チューブリンの発現によって識別されますRMSの細胞がニューロンへの発達に専念していることを証明し、嗅球に入るとそうします。 NCAMを除去すると、神経芽細胞が散乱し、鎖形成におけるNCAMの重要性が証明されます。神経細胞は、これらのグリア管の内腔に沿ってクラスターと鎖の両方を形成します。発達中のニューロンが嗅球の中心に達すると、リーリンとテネイシンによって開始され、糸球体に向かって放射状に移動するRMSから分離します。この移動はテネイシンRに依存し、介在ニューロンのサブタイプに分化します。これらのニューロンは、電気生理学および共焦点イメージングを介して生体内で研究さています。

細胞シグナリング

移動する前駆体の正しいターゲティングに関与する分子キューの性質は疑問のままです。 OBによる化学誘引因子の分泌は可能性として現れます。化学誘引物質と忌避物質は、成長円錐の変化を誘導してそれらを誘導することにより、移動するニューロンに作用します。それにもかかわらず、この構造に由来する組織は、移動に直接的な影響を与えませんでした。一方、中隔由来の分泌因子は、SVZ細胞に反発作用を示しました。最近では、分泌分子SLITがSVZ由来の前駆体に対してこのような忌避効果を示すことが示されています。さらに、インテグリンは前駆細胞鎖の移動と分裂の調節に影響を与えることが実証されています。 PSA-NCAMは別の候補として表示されます。 NCAMを欠くマウスは、劇的にサイズが縮小されたOBと、RMSに沿った移動する前駆体の蓄積を示します。 NCAMの欠如によりニューロンとグリアの相互作用が激化する可能性があり、これらの相互作用の修正がRMSの移動の抑制の原因となる可能性があります。ニューロンとグリア細胞の間にクロストークが存在することが実証されており、このプロセスにおけるPSA–NCAMの積極的な役割を支持するデータが提示されています。移動する前駆体の表面にPSA–NCAMが存在しないと、このグリア細胞集団の増殖特性が変化する可能性があります。これは、神経損傷の兆候が現れる前でも神経変性疾患で起こるアストログリア症を連想させるシナリオです。

最新の研究

人間の存在

ヒトの嗅覚球はげっ歯類よりもヒトでは著しく発達しておらず、したがって研究が困難である可能性があるため、ヒトにおける類似のRMSの存在を特定することは困難であり、以前の科学的研究の多くは、人間。発達中の胎児の脳および若い出生後の乳児では、RMSに典型的な未熟なニューロンの鎖が観察されました。ただし、SVZに成人の神経幹細胞の明確な集団があったとしても、SVZに沿った移動鎖または成人の人間の脳の球根への嗅柄の存在の証拠はほとんどありませんでした。これらの研究者は、手術中または剖検中に摘出された脳切片を分析することにより、0〜84歳の被験者を研究しました。彼らは、DCX(ダブルコルチン)およびPSA-NCAMを発現した細胞が、乳児から採取した脳切片に存在するが、18か月までに消失したことを発見しました。さらなる研究により、SVZのみに由来する遊走する未成熟ニューロンの小さな集団の存在が示されました。これらの神経芽細胞は、げっ歯類のRMSで観察される神経芽細胞の細長い鎖とは対照的に、鎖を形成せずに単独またはペアで表示されます。これは、RMSが幼児期を超えて、特に成人期に劇的に低下するが、欠席しないことを示唆しています。ただし、幹細胞の静止状態と年齢の間の直接的な相関関係は、個人間の高レベルのばらつきのためにまだ定義されていません。したがって、成人の人間の脳におけるRMSの類似構造は、非常に議論の余地があります。

加齢に伴う衰退

ヒトの加齢に伴うRMS低下の程度は、重要な議論の対象となっています。ヒトの海馬における神経新生の低下と海馬からの移動は、すでに十分に実証されています。さらに、RMSを介してOBに移動するSVZ幹細胞の活動の年齢に関連した低下は、げっ歯類の中年までに発生します。高齢マウスの研究では、活発に分裂するSVZ細胞の集団とOBの介在ニューロンの交換率の両方が大幅に低下することが示され、加齢に伴うRMSを介したニューロンの増殖と移動の低下が示されました。この低下は、海馬のように、破壊ではなく、中年でもSVZの神経幹細胞の静止によるものであることが示されました。

医薬品

現在のRMS研究の別のトピックは、医薬品に関するものです。科学者は、薬物を脳に投与し、選択的な血液脳関門を通過させるという困難な課題に取り組んでいます。最近の研究では、研究者は「CNSへの薬物の鼻腔内送達」におけるRMSの役割をテストしました。この研究では、実験者はマウスのRMSを破壊し、「鼻腔内に投与された放射性リガンドのCNSへの取り込み」を妨害しました。また、蛍光トレーサーは、脳全体の薬の追跡にも使用されました。薬は嗅球を含む脳のすべての領域に広がることがわかった。この研究は、RMSが鼻腔内に薬物を送達するために中枢神経系で非常に一般的で必要であると結論付けました。この研究はまた、RMSに関するこの研究は十分ではなく、その代わりに拡大する必要があると指摘しました。 RMSの制限と機能の一部と、その危険性の一部はまだ不明です。薬物がRMSを介してCNSに投与される場合、脳への薬物の安全な送達を確保するために、RMSのすべての詳細を知る必要があります。

α6β1インテグリン

特定のインテグリンであるアルファ-シックス-ベータ-ワン、およびそれがRMSで果たす役割をテストする研究が実施されました。この研究では、化学誘引性分子がRMSにおける神経芽細胞の移動に重要な役割を果たす可能性があるという原理を研究しました。この特定のインテグリンの研究は、マウスで実施されました。神経芽細胞に見られるα6β1インテグリンサブユニットに結合する抗体を使用することにより、研究者は移動が中断されることを観察しました。さらに、彼らはα6β1インテグリンが機能するメカニズムを調査し、それが化学誘引物質であるラミニンを介することを決定した。これは、ラミニンをRMSに垂直に注入し、そうすることで「神経芽細胞が通常の移動過程から離れてしまう」ことを観察することで完了しました。研究者は、神経芽細胞が損傷または疾患の場所に引き寄せられる可能性があるという点で、この研究は治療目的に有用であると証明できるという考えで結論付けました。