発熱
発熱は、細胞内病原体の感染時に最も頻繁に起こるプログラム細胞死の非常に炎症性の形態であり、抗菌反応の一部を形成する可能性があります。このプロセスでは、免疫細胞は自身の中の外来危険信号を認識し、炎症誘発性サイトカインを放出し、膨張し、破裂して死にます。放出されたサイトカインは、他の免疫細胞を引き付けて感染と戦い、組織の炎症に寄与します。発熱は、細胞内複製ニッチを除去し、宿主の防御応答を強化することにより、さまざまな細菌およびウイルス感染の急速なクリアランスを促進します。しかし、病原性慢性疾患では、感染または傷害のほとんどの場合に通常起こるように、炎症反応は一次刺激を根絶せず、したがって、最終的に組織損傷に寄与する慢性形態の炎症が起こる。パイロトーシスのいくつかの例には、 サルモネラに感染したマクロファージおよびHIVに感染したヘルパーT細胞が含まれます。
感染したマクロファージのパイロトーシスの開始は、NOD様受容体（NLR）によるサルモネラ属および赤痢菌種のフラジェリン成分（および他の微生物病原体における類似の病原体関連分子パターン（PAMP））の認識によって引き起こされます。これらの受容体は原形質膜の通行料様受容体（TLR）のように機能しますが、細胞の外側ではなく細胞内に位置する抗原を認識します。
アポトーシスとは対照的に、下垂には、酵素カスパーゼ-1の機能が必要です。カスパーゼ-1は、ピロプトソーム（インフラマソームとも呼ばれる）と呼ばれる大きな超分子複合体によって、ピロトーシス中に活性化されます。感染後数分以内に、各マクロファージに大きなパイロプトソームが1つだけ形成されます。生化学的および質量分析により、このピロプトソームは、主にアダプタータンパク質ASC（CARDまたはカスパーゼ活性化および補充ドメインを含むアポトーシス関連スペックタンパク質）の二量体で構成されていることが明らかになりました。
アポトーシスとは異なり、パイロトーシスによる細胞死は、原形質膜の破裂と、ATP、DNA、ASCオリゴマー（斑点）などの損傷関連分子パターン（DAMP）分子の細胞外環境への放出を引き起こします。組織内の炎症カスケードをさらに永続化します。これらのプロセスは、細胞の内容物のパッケージングと、アポトーシスを特徴付ける膜結合アポトーシス体の非炎症性の食作用性取り込みとは著しく対照的です。
発見
このタイプの本質的に炎症誘発性のプログラム細胞死は、ワシントン大学の微生物学および実験室医学の准教授であるブラッドT.クックソン博士によって2001年に「ピロプトーシス」と命名されました。ギリシャ語の「パイロ」は火を指し、 「下垂」は落下を意味します。したがって、組み合わされた単語「ピロプトーシス」の見かけ上の意味は「火の落下」であり、これは、ここでは、宿主細胞から破裂する炎症誘発性化学シグナルのプロセスを指す。発熱は、他の形態の細胞死と比較して明確な形態とメカニズムを持っています。しかし、この形の細胞死は壊死に似ています。微生物感染がこの経路の主な進化的圧力であることが示唆されました。
分子機構と形態
感染すると、宿主細胞で「自己破壊」および警告システムが起動します。パターン認識受容体（PRR）の異なるファミリーに属する2種類の受容体は、細胞内および細胞外の「危険」シグナルを感知するために、下垂に存在します。これらは、Nod様受容体（NLR）とToll様受容体（TLR）です。 「危険」シグナルは、侵入性病原体によって、または組織への損傷によって発せられる可能性があり、これらはすべて宿主細胞の受容体によって認識されます。その認識は、明確なメカニズムによって宿主細胞の運命を決定します。つまり、「サイトカイン」と呼ばれる炎症性化学メッセンジャーの産生またはプログラムされた細胞死を誘導します。よく見られるサイトカインは、腫瘍壊死因子（TNF）、IL-6、IL-8、I型インターフェロン（IFN）、およびインターフェロン調節因子（IRF）です。炎症反応は細胞死に依存しません。
細胞死の観点から見ると、カスパーゼ-1の活性化経路はさまざまですが、下流のシグナル伝達経路が収束して、細胞死を引き起こします。細胞溶解は、細胞膜に推定直径1.1〜2.4 nmの細孔が形成されると発生し、細胞のイオン勾配を乱します。結果として生じる浸透圧の増加は、水の流入を引き起こし、その後に細胞の膨張と破裂が起こります。同時に、細胞質の内容物は、細孔のチャネルを介して放出されます。このプロセスは、水風船に穴を開けるようなものです。その後、不活性な炎症誘発性サイトカインはさらにカスパーゼ-1によって切断され、活性化されます。さらに、完全性と核凝縮を保持したDNA切断もプロセスに関連していることがわかっています。
特徴アポトーシスパイロトーシス壊死の形態細胞溶解いいえはいはい細胞腫脹いいえはいはい毛穴形成いいえはいはい膜のブレブ形成はいいいえいいえDNA断片化はいはいはいメカニズムカスパーゼ-1いいえはいいいえカスパーゼ-3はいいいえいいえ結果炎症NO（anti）YES YESプログラム細胞死YES YES NO経路に関与する要因
TLR
Toll様受容体（TLR）は、細胞表面またはエンドソーム内に位置する病原体関連分子パターン（PAMP）を認識します。結果として生じる認識は、転写因子NF-κBおよびMAPKの活性化を含むシグナル伝達経路を開始します。これは、IFNα/β、TNF、IL-12などの炎症性サイトカインの産生の原因となります。さらに、プロIL-1βおよびプロIL-18が放出され、システイン媒介カスパーゼ-1によって処理されます。
NLR
NOD様受容体（NLR）は、NOD1およびNOD2、NLRP3（NALP3とも呼ばれる）、NLRC4を含む20を超えるサブセットで構成されています。すべてが、宿主細胞のサイトゾルに導入された細菌、ウイルス、および毒性のある異物を認識します。認識されると、NOD1およびNOD2はTLRと同様に機能し、炎症性サイトカインを産生および処理します。 NLRP3などのこれらのサブセットの一部は、カスパーゼ1依存性の細胞死も活性化する可能性があり、細孔形成を伴い、さらに細胞内カリウム流出によって刺激されます。 NLRC4は、フラジェリンを特異的に認識し、カスパーゼ1依存性下垂を誘発します。 NODは分子パターンの危険信号を認識し、インフラマソームを構築します。
インフラマソーム
マルチタンパク質複合体インフラマソームの形成は、細胞内細菌、ウイルス、または宿主の危険シグナルがNLR受容体に結合することによって達成され、そのアセンブリはプロの処理および分泌に必要なカスパーゼ-1の活性化につながります。炎症性サイトカイン。最も特徴的なインフラマソーム複合体であるNLRP3には、3つの異なるドメインがあります：いくつかのロイシンリッチリピート（LRR）ドメイン、中央のヌクレオチド結合およびオリゴマー化ドメイン（NBD）、N末端ピリンドメイン（PYD）。 NLRP3とカスパーゼ-1の相互作用は、アダプタータンパク質ASCを介しています。 ASCには、CARD-CARD相互作用を介してpro-caspase-1に結合し、活性化を促進するカスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）が含まれています。場合によっては、NLRC4にはCARDドメインがあるため、カスパーゼ1を直接リクルートできます。
カスパーゼ-1活性化
下流経路の刺激に必要な重要な酵素は、細胞内にあるカスパーゼ-1です。カスパーゼ-1は、プロIL-1βの切断に関連して最初に発見されたため、インターロイキン-1β変換酵素として知られていました。 10 kDa CARDドメインを持つプロカスパーゼ-1は、さまざまなインフラマソームによって補充されます。他のカスパーゼと同様に、カスパーゼ-1はチモーゲンと呼ばれる不活性な前駆体として始まります。カスパーゼ-1酵素は、オリゴマー化して四量体を形成すると活性化されます。インフラマソームのすべてが互いに近接しているという事実により、このプロセスは自発的です。システイン切断酵素は、細胞死を引き起こすだけでなく、炎症誘発性サイトカインIL-1βおよびIL-18の切断の原因でもあります。サイトカインは、いったん処理されると、生物学的に活性な形になり、宿主細胞から放出される準備が整います。効率的な適応免疫応答の開発は、炎症性サイトカインによる免疫細胞の動員と活性化に依存しています。
臨床的関連性
発熱は、病的炎症を誘発することにより、感染に対する防御メカニズムとして機能します。インフラマソームの形成とカスパーゼ-1の活性により、病原体の消散と病気のバランスが決まります。
健康な細胞では、カスパーゼ1の活性化は、細胞死を導入して病原体の成長を制限することにより、 サルモネラ菌と赤痢菌によって引き起こされる感染と戦うのに役立ちます。 「危険」信号が感知されると、静止細胞が活性化されて、パイロトーシスを受け、炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18が生成されます。 IL-18はIFNγ産生を刺激し、TH1応答の発達を開始します。 （TH1応答は、病原体の即時除去を指示するサイトカインを放出する傾向があります）。細胞の活性化はサイトカインレベルの増加をもたらし、それが炎症の結果を増大させ、これが感染の進行に伴う適応反応の発達に貢献します。最終的な解決策は、病原体を除去します。
対照的に、持続的な炎症は、有害な過剰な免疫細胞を生成します。増幅サイクルが続くと、慢性炎症に伴う代謝障害、自己炎症性疾患、肝臓障害が起こります。
代謝障害
NLRP3インフラマソームとカスパーゼ-1の発現レベルは、肥満やII型糖尿病（T2DM）などのいくつかのメタボリックシンドロームの重症度と直接的な関係があります。これは、インスリンの分泌を損なうサイトカインであるIL-1βおよびIL-18のその後の産生レベルがカスパーゼ-1の活性によって影響を受けるためです。グルコースの取り込みレベルは低下し、その状態はインスリン抵抗性として知られています。この状態は、膵臓β細胞のIL-1β誘発破壊によってさらに加速されます。
クリオピリノパチー
インフラマソームをコードする遺伝子の突然変異は、クリオピリノパチーと呼ばれる自己炎症性疾患のグループにつながります。このグループには、マックル・ウェルズ症候群、寒冷自己炎症症候群、および慢性乳児神経皮膚および関節症候群が含まれ、すべて突然の発熱および局所炎症の症状を示します。この場合の変異遺伝子はNLRP3であり、インフラマソームの活性化を妨げ、過剰な産生IL-1βをもたらします。この効果は「機能獲得」として知られています。
HIVとエイズ
最近の研究は、カスパーゼ1を介したパイロトーシスがHIVによるCD4 T細胞の枯渇と炎症を引き起こしていることを示しています。パイロトーシスは、細胞内複製ニッチを除去し、炎症性サイトカインと内因性危険シグナルの放出を通じて防御応答を強化することにより、HIV-1によって誘発されるような病原性炎症において、感染を迅速に制限および解消する宿主の能力に貢献しますが、この有益な応答は一次刺激を根絶しないでください。実際、死にかけているCD4 T細胞が炎症性シグナルを放出する病原性の悪循環を作り出し、感染したリンパ組織にさらに多くの細胞を引き付けて死滅させ、慢性炎症と組織損傷を引き起こしているようです。安全で効果的なカスパーゼ-1阻害剤により、この病原性サイクルを破ることができるかもしれません。これらの薬剤は、治療がウイルスではなく宿主を標的とする、HIV感染者のための新しい刺激的な「抗エイズ」療法を形成する可能性があります。注目すべきことに、カスパーゼ-1欠損マウスは正常に発達し、このタンパク質の阻害がHIV患者に有害ではなく有益な治療効果をもたらすと主張しています。
