増殖細胞核抗原
増殖細胞核抗原 （ PCNA ）は、真核細胞のDNAポリメラーゼδのプロセシビティ因子として作用するDNAクランプであり、複製に不可欠です。 PCNAはホモ三量体であり、DNAを取り囲むことでその加工性を実現します。ここでは、DNA複製、DNA修復、クロマチンリモデリング、エピジェネティクスに関与するタンパク質を補充する足場として機能します。
多くのタンパク質は、2つの既知のPCNA相互作用モチーフPCNA相互作用ペプチド（PIP）ボックスおよびAlkBホモログ2 PCNA相互作用モチーフ（APIM）を介してPCNAと相互作用します。 PIPボックスを介してPCNAに結合するタンパク質は、主にDNA複製に関与しますが、APIMを介してPCNAに結合するタンパク質は、遺伝毒性ストレスの状況において主に重要です。
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は核内にあり、DNAポリメラーゼデルタの補因子です。エンコードされたタンパク質はホモ三量体として機能し、DNA複製中の主要な鎖合成の処理能力を高めます。 DNA損傷に応答して、このタンパク質はユビキチン化され、RAD6依存性DNA修復経路に関与しています。この遺伝子には、同じタンパク質をコードする2つの転写バリアントが見つかりました。この遺伝子の偽遺伝子は、染色体4とX染色体に記載されています。
DNA合成中の核での発現
PCNAは元々、細胞周期のDNA合成段階で細胞の核に発現する抗原として同定されました。タンパク質の一部を配列決定し、その配列を使用してcDNAクローンを単離しました。 PCNAは、DNAポリメラーゼイプシロン（ Polε ）をDNAに保持するのに役立ちます。 PCNAは、ATPaseのAAA +クラスのヘテロ五量体メンバーである複製因子C（RFC）の作用によりDNAに固定されています。 PCNAの発現は、E2F転写因子含有複合体の制御下にあります。
DNA修復における役割
DNAポリメラーゼイプシロンは、DNA修復中に損傷したDNA鎖の再合成に関与するため、PCNAはDNA合成とDNA修復の両方に重要です。
PCNAは、複製後修復（PRR）として知られるDNA損傷耐性経路にも関与しています。 PRRには、2つのサブパスがあります：（1）損傷したDNA塩基を活性部位に取り込むことができる特殊なDNAポリメラーゼによって実行される損傷経路（失速する通常の複製ポリメラーゼとは異なります） （2）相同組換え機構のリクルートによる損傷のバイパスを含むと考えられる「テンプレートスイッチ」経路の提案。 PCNAは、これらの経路の活性化と、細胞がどの経路を利用するかの選択に極めて重要です。 PCNAはユビキチンによって翻訳後修飾されます。 PCNA上のリジン番号164のモノユビキチンは、損傷移行合成経路を活性化します。このモノユビキチンのPCNA上の非正規リジン63結合ポリユビキチン鎖による伸長は、テンプレートスイッチ経路を活性化すると考えられています。さらに、PCNAリジン-164（およびより少ない程度でリジン-127）の（小さなユビキチン様修飾因子、SUMOによる）スモイル化は 、テンプレートスイッチ経路を阻害します。この拮抗効果は、スモイル化PCNAがSrs2と呼ばれるDNAヘリカーゼを補充するために発生します。Srs2は、相同組換えの開始に不可欠なRad51核タンパク質フィラメントを破壊する役割を果たします。
PCNA結合タンパク質
PCNAは多くのタンパク質と相互作用します。
- アポトーシス因子
- ATPアーゼ
- 塩基除去修復酵素
- セルサイクルレギュレーター
- クロマチンリモデリング因子
- クランプローダー
- コヒーシン
- DNAリガーゼ
- DNAメチルトランスフェラーゼ
- DNAポリメラーゼ
- E2 SUMO共役酵素
- E3ユビキチンリガーゼ
- フラップエンドヌクレアーゼ
- ヘリカーゼ
- ヒストンアセチルトランスフェラーゼ
- ヒストンシャペロン
- ヒストン脱アセチル化酵素
- ミスマッチ修復酵素
- NKp44受容体
- ヌクレオチド除去修復酵素
- ポリADPリボースポリメラーゼ
- 死体
- プロテインキナーゼ
- レプリケーションライセンスファクター
- TCPタンパク質ドメイン
- トポイソメラーゼ
相互作用
PCNAは次のものと対話することが示されています。
- アネキシンA2
- CAF-1
- CDC25C、
- CHTF18、
- サイクリンD1
- サイクリンO、
- サイクリン依存性キナーゼ4
- サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1C、
- DNMT1
- EP300、
- フラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ1
- GADD45A、
- GADD45G、
- HDAC1、
- HUS1、
- ING1、
- KCTD13、
- KIAA0101、
- Ku70、
- Ku80、
- MCL1、
- MSH3、
- MSH6、
- MUTYH、
- P21、
- POLD2
- POLD3、
- POLDIP2、
- POLH、
- 世論調査、
- RFC1、
- RFC2、
- RFC3、
- RFC4、
- RFC5、
- ユビキチンC
- ウェルナー症候群のATP依存性ヘリカーゼ、
- XRCC1、および
- Yボックス結合タンパク質1。
APIMを介してPCNAと相互作用するタンパク質には、ヒトAlkBホモログ2、TFIIS-L、TFII-I、Rad51B、XPA、ZRANB3、およびFBH1が含まれます。
用途
細胞核抗原（PCNA）またはモノクローナル抗体を増殖に対する抗体がのKi-67は、異なる腫瘍、 例えば星細胞腫のグレーディングのために使用することができると呼ばれます。それらは診断的および予後的価値があります。 PCNAの核分布のイメージング（抗体標識による）を使用して、細胞周期の初期、中期、および後期のS期を区別できます。ただし、抗体の重要な制限は、潜在的なアーティファクトにつながる細胞を固定する必要があることです。
一方、PCNAの翻訳融合を導入して、生細胞の複製と修復のダイナミクスの研究を行うことができます。トランスフェクションの必要性を排除し、トランスフェクションが困難および/または短命な細胞の問題を回避するために、細胞透過性複製および/または修復マーカーを使用できます。これらのペプチドは、生体組織内でin situで使用できる明確な利点を提供し、複製中の細胞と修復中の細胞を区別することさえできます。
PCNAは、がん治療の潜在的な治療標的です。
