プレセニリン

プレセニリンは、γ-セクレターゼ膜内プロテアーゼ複合体の触媒サブユニットを構成する関連するマルチパス膜貫通タンパク質のファミリーです。これらは、トロント大学の神経変性疾患研究センター、現在はケンブリッジ大学のピーター・セント・ジョージ・ヒスロップによって、家族性アルツハイマー病の早期発症型を引き起こす突然変異のスクリーニングで最初に同定されました。脊椎動物には、プレセニリン1（PS-1）をコードするPSEN1 （ヒトの染色体14に位置）と、プレセニリン2（PS-2）をコードするPSEN2 （ヒトの染色体1に）と呼ばれる2つのプレセニリン遺伝子があります。両方の遺伝子は種間で保存性を示し、ラットとヒトのプレセニリンにはほとんど違いがありません。線虫の線虫C. elegansには、プレセニリンに似た2つの遺伝子があり、機能的に類似しているように見えます。sel-12とhop-1です。

プレセニリンは、細胞質ループの1つのアルファヘリックス領域で切断され、機能性タンパク質の一部を一緒に形成する大きなN末端フラグメントと小さなC末端フラグメントを生成します。プレセニリン1の切断は、エキソン9の損失を引き起こす突然変異によって防止でき、機能の損失をもたらします。プレセニリンは、シナプス前神経伝達物質の放出と長期増強誘導に関与する細胞内Ca 2+の調節に重要な役割を果たします。

構造

プレセニリン-1の構造はまだ議論の余地がありますが、最近の研究ではより広く受け入れられているモデルが作成されています。最初に発見されたとき、PSEN1遺伝子は疎水性分析にかけられ、タンパク質が10個の膜貫通ドメインを含むと予測されました。以前のすべてのモデルは、最初の6つの推定膜貫通領域が膜を横断することに同意しました。これらの領域はPS-1のN末端フラグメントに対応しますが、C末端フラグメントの構造は議論されました。 Spasicらによる最近の論文。細胞膜に挿入する前に、γ-セクレターゼ複合体への切断と集合を伴う9回膜貫通構造の強力な証拠を提供します。ただし、これは多数の疎水性領域を持つタンパク質であるため、X線結晶構造解析が構造の決定的な証拠を提供する可能性は低いです。

プレセニリン-1 C末端触媒フラグメントの構造は、溶液NMRを使用して決定されました。それはアルファヘリックスで構成されており、長さは176アミノ酸です。アルツハイマー病の患者は、プレセニリンタンパク質（PSEN1; PSEN2）に変異を持っていることがわかりました。

関数

アルツハイマー病のほとんどの症例は遺伝性ではありません。ただし、発症年齢が早く、遺伝的要素が強い症例の小さなサブセットがあります。アルツハイマー病（常染色体優性遺伝）に罹患している患者では、プレセニリンタンパク質（PSEN1; PSEN2）またはアミロイド前駆体タンパク質（APP）の変異が見られます。これらの症例の大部分は、変異体のプレセニリン遺伝子を保有しています。アルツハイマー病における疾患プロセスの重要な部分は、アミロイドベータ（Aβ）タンパク質の蓄積です。 Aβを形成するには、2つの酵素、ベータセクレターゼとガンマセクレターゼによってAPPを切断する必要があります。プレセニリンは、APPの切断に関与するガンマセクレターゼのサブコンポーネントです。

ガンマセクレターゼは、タンパク質の小さな領域内のいくつかの点でAPPを切断することができ、その結果、さまざまな長さのAβが得られます。アルツハイマー病に関連する長さは、40および42アミノ酸長です。 Aβ42は、Aβ40よりも凝集して脳内にプラークを形成する可能性が高くなります。プレセニリン変異は、Aβ40と比較してAβ42の生成比率を増加させますが、生成されるAβの総量は一定です。これは、ガンマセクレターゼに対する突然変異のさまざまな効果によって生じます。プレセニリンは、重要な発生タンパク質であるノッチの処理にも関係しています。 PS1遺伝子をノックアウトしたマウスは、ノッチが破壊されたときに見つかったものと同様の発達異常により、発達の初期に死にます。

プレセニリンの遺伝子は、1995年に家族性アルツハイマー病の症例に存在する突然変異を用いた連鎖研究を通じて発見されました。

海馬シナプスにおけるプレセニリンの遺伝的不活性化は、これが、シナプス前部の不活性化によるシータによって引き起こされる長期増強に選択的に影響するが、短期可塑性とシナプス促進を損なうシナプス後部には影響しないことを示しています。グルタミン酸の放出は、細胞内Ca 2+放出の調節を伴うプロセスによってシナプス前終末でも減少した。これは、「神経変性につながる一般的な収束メカニズムを表す」ことが示唆されています。