ポリオマウイルス科

ポリオマウイルス科は、その自然宿主が主に哺乳類および鳥類であるウイルスのファミリーです。国際ウイルス分類委員会による最新の（2018年の）分類法リリースの時点で、このファミリーには89種の認識された種が4つの属に含まれ、9種が属に割り当てられませんでした。これらのうち、13種がヒトに感染することが知られていますが、より少ない程度で、シミアンウイルス40などの他の種がヒトで同定されています。これらのウイルスのほとんどは非常に一般的であり、通常、研究対象のほとんどのヒト集団では無症候性です。 BKウイルスは、腎移植および腎以外の固形臓器移植患者の腎症、進行性多巣性白質脳症のJCウイルス、およびメルケル細胞がんのメルケル細胞ウイルスに関連しています。

構造とゲノム

ポリオーマウイルスは、約5000塩基対の環状ゲノムを持つ、エンベロープを持たない二本鎖DNAウイルスです。ゲノムは直径約40〜50ナノメートルのウイルスのカプシドにパッケージされており、正二十面体の形をしています（T = 7対称）。カプシドは、VP1と呼ばれるタンパク質の72個の五量体カプソメアで構成され、閉じた二十面体に自己集合することができます。 VP1の各五量体は、他の2つのキャプシドタンパク質の1つであるVP2またはVP3の1つの分子と結合しています。

典型的なポリオーマウイルスのゲノムは、5〜9個のタンパク質をコードし、感染中に転写されるため、初期領域と後期領域と呼ばれる2つの転写領域に分けられます。各領域は、複数の遺伝子を含む単一のプレメッセンジャーRNAとして、宿主細胞のRNAポリメラーゼIIによって転写されます。初期領域は通常、選択的スプライシングによって生成される2つのタンパク質、小および大腫瘍抗原をコードします。後期領域には、3つのカプシド構造タンパク質VP1、VP2、VP3が含まれ、これらは代替の翻訳開始部位によって生成されます。このテーマに関する追加の遺伝子やその他のバリエーションは、一部のウイルスに存在します。たとえば、げっ歯類ポリオーマウイルスには、初期領域に中間腫瘍抗原と呼ばれる第3のタンパク質があります。 SV40には、追加のキャプシドタンパク質VP4があります。いくつかの例には、後期領域から発現されるアグノプロテインと呼ばれる追加の調節タンパク質があります。ゲノムには、初期および後期領域のプロモーター、転写開始部位、および複製起点を含む非コーディング制御領域または調節領域も含まれています。

複製とライフサイクル

ポリオーマウイルスのライフサイクルは、宿主細胞への侵入から始まります。ポリオーマウイルスの細胞受容体は、グリカン、一般的にガングリオシドのシアル酸残基です。宿主細胞へのポリオーマウイルスの付着は、細胞表面のシアル化グリカンへのVP1の結合によって媒介されます。一部の特定のウイルスでは、追加の細胞表面相互作用が発生します。たとえば、JCウイルスは、5HT2A受容体およびメルケル細胞ウイルスとヘパラン硫酸との相互作用を必要とすると考えられています。しかし、一般に、ウイルスと細胞の相互作用は、細胞表面に一般的に発生する分子によって媒介され、したがって、個々のウイルスの観察された細胞型指向性への主要な寄与因子ではない可能性が高い。細胞表面の分子に結合した後、ビリオンはエンドサイトーシスされ、小胞体に侵入します-小胞体-既知の非エンベロープウイルスに特有の挙動-ウイルスキャプシド構造は、宿主細胞のジスルフィドイソメラーゼ酵素の作用により破壊される可能性が高い

核への移行の詳細は明確ではなく、個々のポリオーマウイルスによって異なる場合があります。歪んだとはいえ、無傷のビリオン粒子が小胞体から細胞質に放出され、おそらく細胞質のカルシウム濃度が低いためにカプシドからゲノムが放出されることが頻繁に報告されています。ウイルス遺伝子の発現とウイルスゲノムの複製の両方が、宿主細胞機構を使用して核内で発生します。初期の遺伝子-少なくとも小さな腫瘍抗原（ST）と大きな腫瘍抗原（LT）を含む-は、単一の選択的スプライシングされたメッセンジャーRNA鎖から最初に発現されます。これらのタンパク質は、宿主細胞のDNA複製機構がウイルスのゲノム複製に必要であるため、宿主の細胞周期を操作するのに役立ちます-宿主細胞のゲノムが複製されるとき、G1期からS期への移行を調節します。この調節不全の正確なメカニズムはウイルスに依存しています。たとえば、SV40 LTは宿主細胞p53に直接結合できますが、マウスポリオーマウイルスLTは結合しません。 LTは、ウイルスゲノムの非コーディング制御領域（NCCR）からのDNA複製を誘導し、その後、初期mRNAの発現が減少し、ウイルスキャプシドタンパク質をコードする後期mRNAの発現が始まります。早期プロモーターの抑制におけるLTタンパク質の関与、早期mRNAに相補的な伸長を伴う非終止後期mRNAの発現、および調節性マイクロRNAの発現など、初期から後期の遺伝子発現への移行を調節するためのいくつかのメカニズムが記載されています。

後期遺伝子の発現により、宿主細胞の細胞質にウイルスキャプシドタンパク質が蓄積します。カプシド成分は、新しいウイルスゲノムDNAをキャプシド化するために核に入ります。新しいウイルス粒子は、ウイルスの工場で組み立てられる場合があります。宿主細胞からのウイルス放出のメカニズムは、ポリオーマウイルスによって異なります。アグノプロテインやVP4など、細胞からの排出を促進するタンパク質を発現するものもあります。場合によっては、高レベルのカプシド化ウイルスは細胞溶解を引き起こし、ビリオンを放出します。

ウイルスタンパク質

腫瘍抗原

大きな腫瘍抗原は、DNA合成のウイルス複製起点に結合することにより、ウイルスのライフサイクルの調節に重要な役割を果たします。また、ポリオーマウイルスは、宿主細胞の複製に宿主細胞機構に依存しているため、これを開始するためには宿主細胞がs期にある必要があります。このため、大きなT抗原は細胞シグナル伝達経路を調節して、多くの細胞制御タンパク質に結合することにより細胞周期の進行を刺激します。これは、腫瘍抑制遺伝子p53および網膜芽腫（pRB）ファミリーのメンバーを阻害し、細胞DNA、ATPase-ヘリカーゼ、DNAポリメラーゼαの結合、および転写開始複合因子の結合により細胞増殖経路を刺激する2つのプロング攻撃によって達成されます。この細胞周期の異常な刺激は、発癌性形質転換の強力な力です。

小さな腫瘍抗原タンパク質は、細胞増殖を刺激するいくつかの細胞経路を活性化することもできます。ポリオーマウイルススモールT抗原は通常、Akt、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路、ストレス活性化プロテインキナーゼ（SAPK）経路を含む複数の経路の主要なマルチサブユニットレギュレーターであるプロテインホスファターゼ2A（PP2A）を標的とします。 T抗原は、細胞とウイルスの両方の腫瘍性タンパク質を制御するFBXW7 E3リガーゼに結合して阻害するLT安定化ドメイン（LSD）と呼ばれるユニークなドメインをエンコードします。 SV40とは異なり、MCV small T抗原はin vitroでrod歯類細胞を直接形質転換します。

中部腫瘍抗原は、中部TがMMTVプロモーターに結合しているMMTV-PyMTシステムなど、癌を研究するために開発されたモデル生物で使用されます。そこで腫瘍遺伝子として機能し、腫瘍が発生する組織はMMTVプロモーターによって決定されます。

カプシドタンパク質

ポリオーマウイルスのカプシドは、1つの主要な成分である主要なカプシドタンパク質VP1と、1つまたは2つの小さな成分であるマイナーなカプシドタンパク質VP2およびVP3で構成されています。 VP1五量体は、閉じた正二十面体ウイルスキャプシドを形成し、キャプシドの内部で、各五量体はVP2またはVP3のいずれかの分子と結合しています。メルケル細胞ポリオーマウイルスなどの一部のポリオーマウイルスは、VP3をエンコードまたは発現しません。カプシドタンパク質は、ゲノムの後期領域から発現されます。

アグノプロテイン

agnoproteinは、いくつかのポリオーマウイルス、特にBKウイルス、JCウイルス、SV40のゲノムの後半のコーディング部分に見られる小さな多機能リンタンパク質です。それを発現するウイルスの増殖には不可欠であり、ウイルスのライフサイクル、特に複製と宿主細胞からのウイルスの出口の調節に関与すると考えられていますが、正確なメカニズムは不明です。

分類学

ポリオーマウイルスはグループI（dsDNAウイルス）のメンバーです。ポリオーマウイルスの分類は、グループの新しいメンバーが発見されたため、いくつかの改訂案の対象となっています。以前は、多くの構造的特徴を共有しているが非常に異なるゲノム組織を有するポリオーマウイルスとパピローマウイルスは、現在廃止されたパポバウイルス科に一緒に分類されていました。 （ パポバウイルス科の名前は、 パピローマウイルスの Pa、 ポリオーマウイルスの Po、および「空胞化」のVaという3つの略語に由来します。）ポリオーマウイルスは、3つの主要なクレード（つまり、遺伝関連グループ）に分けられました：SV40クレード、鳥類クレード、およびマウスポリオーマウイルスクレード。その後の国際ウイルス分類委員会（ICTV）による再分類案では、ポリオマウイルス科を3つの属に分類することが推奨されました。

• オルソポリオーマウイルス属（タイプSV40）
• Wukipolyomavirus属（タイプKIポリオーマウイルス）
• アビポリオーマウイルス属（鳥類ポリオーマウイルスのタイプ種）

現在のICTV分類システムは、4つの属と80の種を認識していますが、そのうち3つに属を割り当てることはできませんでした。このシステムは鳥類と哺乳類ウイルスの区別を保持し、鳥類のサブセットをガンマポリオーマウイルス属に分類します。

• アルファ ポリオーマウイルス属、タイプ種Mus musculus polyomavirus 1 （ネズミポリオーマウイルス）
• ベータ ポリオーマウイルス属、タイプ種Macaca mulattaポリオーマウイルス1 （SV40）
• Gammapolyomavirus属、タイプ種Aves polyomavirus 1
• デルタ ポリオーマウイルス属、タイプ種ヒトポリオーマウイルス6

追加のウイルスの説明は継続中です。これらにはラッコポリオーマウイルス1とアルパカポリオーマウイルスが含まれます。別のウイルスはジャイアントパンダポリオーマウイルス1です。別のウイルスはシグモドンチンげっ歯類から報告されています。別の-トガリネズミポリオーマウイルス1-ツリートガリネズミに記載されています。

ヒトポリオーマウイルス

ほとんどのポリオーマウイルスは人間に感染しません。 2017年の時点でカタログされたポリオーマウイルスのうち、合計14個がヒトの宿主で知られていました。ただし、一部のポリオーマウイルスは、特に免疫不全の個人において、ヒトの疾患に関連しています。 MCVは他のヒトポリオーマウイルスとは大きく異なり、マウスポリオーマウイルスと最も密接に関連しています。棘突起異形成症関連ポリオーマウイルス（TSV）は、MCVとは遠い関係にあります。 2つのウイルス-HPyV6およびHPyV7-はKIおよびWUウイルスと最も密接に関連していますが、HPyV9はアフリカミドリザル由来のリンパ親和性ポリオーマウイルス（LPV）と最も密接に関連しています。

14番目のウイルスが報告されています。リヨンIARCポリオーマウイルスは、アライグマポリオーマウイルスに関連しています。

ヒトポリオーマウイルスのリスト

2017年時点で、ヒト宿主を含む以下の14種のポリオーマウイルスが特定され、それらのゲノムの配列が決定されました：

提案されているデルタポリオーマウイルス属には、示されている4つのヒトウイルスのみが含まれており、ヒトポリオーマウイルス6がタイプ種です。アルファおよびベータグループには、さまざまな哺乳類に感染するウイルスが含まれています。ガンマグループには鳥類ウイルスが含まれています。因果関係が予想される場合にのみ、臨床的に重要な疾患の関連性が示されます。

サルリンパ親和性ポリオーマウイルスに対する抗体がヒトで検出されており、このウイルスまたは密接に関連するウイルスがヒトに感染する可能性があることを示唆しています。

臨床的関連性

すべてのポリオーマウイルスは、非常に一般的な小児および若年成人の感染症です。これらの感染症のほとんどは、症状をほとんどまたはまったく引き起こさないようです。これらのウイルスは、おそらくほぼすべての成人の間で生涯持続します。ヒトポリオーマウイルス感染によって引き起こされる病気は、免疫不全の人々の間で最も一般的です。疾患関連には、腎移植および腎以外の固形臓器移植患者における腎症を伴うBKウイルス、進行性多巣性白質脳症を伴うJCウイルス、およびメルケル細胞癌を伴うメルケル細胞ウイルス（MCV）が含まれる。

SV40は、病気を引き起こすことなくサルの腎臓で複製しますが、実験室条件下ではげっ歯類に癌を引き起こす可能性があります。 1950年代から1960年代初頭にかけて、ポリオワクチンのSV40汚染がこれまで検出されていなかったため、1億人をはるかに超える人々がSV40にさらされた可能性があります。脳腫瘍、骨腫瘍、中皮腫、非ホジキンリンパ腫などの一部のヒト癌に存在すると報告されていますが、SV40と広範なヒトポリオーマウイルスの高レベルの交差反応性により、正確な検出がしばしば混乱します。ほとんどのウイルス学者は、SV40を人間の癌の原因として却下します。

診断

ポリオーマウイルスの診断は、無症候性または無症状であるため、ほとんどの場合、一次感染後に行われます。抗体アッセイは、個々のウイルスに対する抗体の存在を検出するために一般的に使用されています。競合アッセイは、非常に類似したポリオーマウイルスを区別するために頻繁に必要です。

進行性多巣性白質脳症（PML）の場合、SV40 T抗原（通常Pab419）に対する交差反応性抗体を使用して、JCウイルスT抗原の存在を直接染色します。組織または脳脊髄液の生検でPCRを使用して、ポリオーマウイルスDNAを増幅できます。これにより、ポリオーマウイルスの検出だけでなく、サブタイプも検出できます。

ポリオーマウイルス腎症（PVN）におけるポリオーマウイルスの再活性化の診断に使用される3つの主な診断技術があります：尿細胞診、尿と血液の両方のウイルス量の定量、および腎生検。腎臓および尿路でのポリオーマウイルスの再活性化は、感染した細胞、ビリオン、および/または尿中のウイルスタンパク質の放出を引き起こします。これにより、尿細胞診でこれらの細胞を調べることができ、核のポリオーマウイルスの包含がある場合、感染の診断になります。また、感染した個人の尿にはビリオンおよび/またはウイルスDNAが含まれるため、ウイルス量の定量はPCRによって行うことができます。これは血液にも当てはまります。

腎生検は、上記の2つの方法が決定的でない場合、または腎組織に特定のウイルス量が必要な場合にも使用できます。尿細胞診と同様に、腎細胞は光学顕微鏡下で、核のポリオーマウイルス封入、ならびに細胞外液中の細胞溶解およびウイルス部分について検査されます。以前のウイルス量もPCRで測定されます。

MCV T抗原に対するモノクローナル抗体を使用した組織染色は、メルケル細胞がんを他の小さな円形細胞腫瘍と区別するのに有用です。 MCV抗体を検出するための血液検査が開発されており、メルケル細胞癌患者は無症候性の感染者よりも例外的に高い抗体反応を示しますが、ウイルス感染が広まっていることが示されています。

人の移動の追跡に使用

JCウイルスは、人間の進化と移動に有望な遺伝マーカーを提供します。それは人間の70〜90％によって運ばれ、通常は親から子孫に伝染します。この方法は、現代の人間の最近のアフリカ起源を追跡するのに信頼できるとは思われない。

歴史

マウスポリオーマウイルスは、1953年にLudwik Grossによって耳下腺腫瘍を誘発できるマウス白血病の抽出物として報告された最初のポリオーマウイルスでした。病原体はサラスチュワートとバーニスエディによってウイルスとして特定され、その後「SEポリオーマ」と呼ばれました。 「ポリオーマ」という用語は、特定の条件下で複数の（ポリ）腫瘍（-oma）を生成するウイルスの能力を指します。この名前は、「ポリオーマ」の両方の形態素が接辞であるため「肉なしの言語サンドイッチ」（「肉なし」）として批判されており、ウイルスの生物学についてほとんど洞察を与えていません。実際、その後の研究では、ほとんどのポリオーマウイルスが自然条件下で宿主生物に臨床的に重大な病気を引き起こすことはめったにないことがわかっています。

2017年現在、多数のポリオーマウイルスが特定され、配列決定されており、主に鳥類や哺乳類に感染しています。 2つのポリオーマウイルスは、魚、ブラックシーバスとヨーロッパヘダイを感染させることが知られています。合計14のポリオーマウイルスがヒトに感染することが知られています。