血小板由来成長因子受容体

血小板由来成長因子受容体 （ PDGF-R ）は、血小板由来成長因子（PDGF）ファミリーのメンバーのための細胞表面チロシンキナーゼ受容体です。 PDGFサブユニット-Aおよび-Bは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、発達、およびがんを含む多くの疾患を調節する重要な因子です。 PDGF-Rには、それぞれ異なる遺伝子によってコードされるアルファとベータの2つの形式があります。結合する成長因子に応じて、PDGF-Rはホモまたはヘテロ二量体化します。

作用機序

PDGFファミリーは、PDGF-A、-B、-C、および-Dで構成され、ホモまたはヘテロダイマー（PDGF-AA、-AB、-BB、-CC、-DD）を形成します。 4つのPDGFは、単量体型では不活性です。 PDGFは、タンパク質チロシンキナーゼ受容体PDGF受容体αおよび-βに結合します。これらの2つの受容体アイソフォームはPDGF二量体に結合すると二量体化し、3つの可能な受容体の組み合わせ、すなわち-αα、-ββおよび-αβをもたらします。受容体の細胞外領域は5つの免疫グロブリン様ドメインから成り、細胞内部分はチロシンキナーゼドメインです。受容体のリガンド結合部位は、3つの最初の免疫グロブリン様ドメインに位置しています。 PDGF-CCは、PDGFR-ααおよび-αβと特異的に相互作用しますが、-ββとは相互作用しないため、PDGF-ABに似ています。 PDGF-DDはPDGFR-ββと高い親和性で結合し、PDGFR-αβとは著しく低い程度で結合するため、PDGFR-ββ特異的と見なされます。 PDGF-AAはPDGFR-ααにのみ結合しますが、PDGF-BBは3つの受容体の組み合わせすべてを高親和性で結合できる唯一のPDGFです。

二量体化は、キナーゼの活性化の前提条件です。キナーゼの活性化は、受容体分子のチロシンリン酸化として視覚化されます。これは、二量体化された受容体分子間で起こります（リン酸化）。二量体化およびキナーゼ活性化と併せて、受容体分子は立体構造の変化を受け、基底キナーゼ活性が重要なチロシン残基をリン酸化し、それによりキナーゼを「ロック解除」し、受容体分子中の他のチロシン残基に向けられた完全な酵素活性をもたらしますキナーゼの他の基質と同様。両方の受容体と4つのPDGFのそれぞれの発現は独立した制御下にあり、PDGF / PDGFRシステムに高い柔軟性を与えます。異なる細胞型は、PDGFアイソフォームとPDGFRの発現率が大きく異なります。炎症、胚発生、分化などのさまざまな外部刺激が細胞受容体の発現を調節し、一部のPDGFの結合を可能にしますが、他のPDGFの結合はできません。さらに、一部のセルはPDGFRアイソフォームの1つのみを表示しますが、他のセルは両方のアイソフォームを同時にまたは別々に発現します。

シグナル伝達分子との相互作用

成長因子受容体のチロシンリン酸化部位は、キナーゼの活性状態を制御し、多くの場合キナーゼの基質でもある下流シグナル伝達分子の結合部位を作成するという2つの主要な目的に役立ちます。 PDGFβ受容体のチロシンキナーゼドメインの2番目の部分はTyr-857でリン酸化されており、この位置にフェニルアラニンを保持する変異体受容体はキナーゼ活性が低下しています。したがって、Tyr-857には、キナーゼ活性の正の調節における役割が割り当てられています。シグナル伝達分子の結合に関与するチロシンリン酸化部位は、膜近傍ドメイン、キナーゼインサート、およびPDGFβ受容体のC末端テールで同定されています。リン酸化チロシン残基と一般に隣接する3つのC末端アミノ酸残基は、シグナル伝達分子の特異的結合部位を形成します。これらの部位への結合には、Src相同性（SH）2ドメインおよび/またはホスホチロシン結合ドメイン（PTB）と呼ばれる共通の保存領域が含まれます。 1つまたは複数の異なるリン酸化部位にフェニルアラニン残基を保持する変異受容体は、一般に標的シグナル伝達分子に結合する能力がないため、これらの相互作用の特異性は非常に高いようです。シグナル伝達分子は、異なる酵素活性を備えているか、アダプター分子であり、すべてではないが一部の場合、触媒活性を持つサブユニットとの複合体に見られます。活性化された受容体との相互作用により、チロシンリン酸化または他のメカニズムにより触媒活性が上方制御され、各タイプのシグナル伝達分子に固有のシグナルが生成されます。

RTKによって誘導されるさまざまなシグナル伝達カスケードの検査により、Ras /マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、PI-3キナーゼ、およびホスホリパーゼ-γ（PLCγ）経路がPDGFRシグナル伝達の重要な下流メディエーターとして確立されました。さらに、活性酸素種（ROS）依存性STAT3活性化は、血管平滑筋細胞におけるPDGFRシグナル伝達の重要な下流メディエーターであることが確立されています。

MAPK経路

アダプタータンパク質Grb2は、Grb2 SH3ドメインによってSosと複合体を形成します。 Grb2（またはGrb2 / Sos複合体）は、活性化PDGFR結合SHP2（細胞質PTPとも呼ばれるPTPN11とも呼ばれる）に結合するGrb2 SH2ドメインによって膜に補充され、Rasとの相互作用とGDPのGTPへの交換を可能にしますラス。 Grb2とPDGFRの相互作用はSHP2タンパク質との相互作用を通じて発生しますが、Grb2は代わりに、PTBドメインを介して多くの受容体と複合体を形成する別のアダプタータンパク質Shcを介して活性化EGFRに結合します。活性化されると、Rasはいくつかのタンパク質、すなわちRafと相互作用します。活性化されたRafは、その活性化ループのセリン残基をリン酸化することにより、MAPKキナーゼ（MAPKKまたはMEK）を刺激します。 MAPKKは、活性化ループにあるTおよびY残基でMAPK（ERK1 / 2）をリン酸化し、その活性化をもたらします。活性化されたMAPKは、核に移行すると、さまざまな細胞質基質と転写因子をリン酸化します。 MAPKファミリーのメンバーは、細胞膜、細胞質、核にある特定の標的分子（転写因子、その他のキナーゼなど）のリン酸化によりさまざまな生物学的機能を調節し、細胞などのさまざまな細胞プロセスの調節に寄与することがわかっています増殖、分化、アポトーシスおよび免疫応答。

PI3K経路

クラスIAリン脂質キナーゼ、PI-3キナーゼは、RTKの大部分によって活性化されます。他のSH2ドメイン含有タンパク質と同様に、PI-3キナーゼは活性化受容体上のPY部位と複合体を形成します。 PI3K活性化の主な機能はPIP3の生成であり、これは下流のチロシンキナーゼBtkおよびItk、Ser / ThrキナーゼPDK1およびAkt（PKB）を活性化する2番目のメッセンジャーとして機能します。 Akt活性化の主要な生物学的機能は、生存、増殖、細胞成長の3つのカテゴリーに分類できます。 Aktはいくつかの癌、特に乳房にも関係していることが知られています。 PLCγは、SH2ドメインが受容体のホスホチロシン部位に結合することにより、活性化されたRTKによって即座に動員されます。活性化後、PLCγはその基質PtdIns（4,5）P2を加水分解し、2つの二次メッセンジャー、ジアシルグリセロールとIns（1,4,5）P3を形成します。 Ins（1,4,5）P3は、細胞内供給からのCa 2+の放出を刺激します。その後、Ca 2+はカルモジュリンに結合し、その後カルモジュリン非依存性プロテインキナーゼ（CamK）ファミリーを活性化します。さらに、ジアシルグリセロールとCa 2+の両方がPKCファミリーのメンバーを活性化します。 PtdIns（4,5）P2の加水分解によって生成される2番目のメッセンジャーは、増殖、血管新生、細胞運動性などのさまざまな細胞内プロセスを刺激します。