fuguja.com
知識ベース

パターン認識受容体

パターン認識受容体 （ PRR ）は、自然免疫系の適切な機能において重要な役割を果たします。 PRRは生殖細胞系にエンコードされた宿主センサーで、病原体に典型的な分子を検出します。それらは、主に、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、上皮細胞などの自然免疫系の細胞によって発現されるタンパク質であり、微生物に関連する病原体関連分子パターン（PAMP）の2つのクラスの分子を識別します病原体、および損傷関連分子パターン（DAMP）は、細胞の損傷または死中に放出される宿主細胞の成分に関連しています。それらは免疫系の他の部分の前、特に適応免疫の前に進化したため、 原始パターン認識受容体とも呼ばれます。 PRRは、抗原特異的な適応免疫応答の開始と炎症性サイトカインの放出も仲介します。

認識される分子

特定のPRRによって認識される微生物固有の分子は、病原体関連分子パターン（PAMP）と呼ばれ、細菌の炭水化物（リポ多糖またはLPS、マンノースなど）、核酸（細菌またはウイルスのDNAまたはRNAなど）、細菌が含まれますペプチド（フラジェリン、微小管伸長因子）、ペプチドグリカンおよびリポテイコ酸（グラム陽性菌由来）、 N-ホルミルメチオニン、リポタンパク質、真菌のグルカンおよびキチン。

内因性ストレス信号は損傷関連分子パターン（DAMP）と呼ばれ、他の多くの化合物の中でも尿酸と細胞外ATPが含まれます。

分類

PRRにはいくつかのサブグループがあります。それらは、リガンドの特異性、機能、局在化、および/または進化的関係に従って分類されます。それらの局在化に基づいて、PRRは膜結合PRRと細胞質PRRに分けられます。

  • 膜結合PRRには、Toll様受容体（TLR）およびC型レクチン受容体（CLR）が含まれます。
  • 細胞質PRRには、NOD様受容体（NLR）およびRIG-I様受容体（RLR）が含まれます。

PRRタイプとローカリゼーション

膜結合PRR

受容体キナーゼ

PRRは植物で最初に発見されました。それ以来、多くの植物PRRがゲノム解析によって予測されています（イネで370、シロイヌナズナで47）。アダプタータンパク質を介した細胞内キナーゼと関連する動物PRRとは異なり（以下の非RDキナーゼを参照）、植物PRRは、単一タンパク質の一部として細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍ドメインおよび細胞内キナーゼドメインで構成されています。

トール様受容体（TLR）

細胞外またはエンドソーム病原体関連分子パターンの認識は、toll-like receptor（TLR）として知られる膜貫通タンパク質によって媒介されます。 TLRは、典型的な構造モチーフであるロイシンリッチリピート（LRR）を共有します。LRRは、特定の外観を与え、TLR機能にも関与します。 Toll様受容体はショウジョウバエで最初に発見され、サイトカインの合成と分泌、および自然免疫応答または適応免疫応答の両方に必要な他の宿主防御プログラムの活性化を引き起こします。 TLRファミリーの10の機能的メンバーがこれまでにヒトで報告されています。 TLR11についても研究が行われており、マウスのフラジェリンおよびプロフィリン様タンパク質を認識することが示されています。それにもかかわらず、TLR11は、直接的な機能または機能的なタンパク質の発現を伴わないヒトの偽遺伝子にすぎません。各TLRは特定のPAMPと相互作用することが示されています。

TLRシグナリング

TLRは二量体化する傾向があり、TLR4はホモ二量体を形成し、TLR6はTLR1またはTLR2のいずれかと二量体化できます。 TLRとその特定のPAMPとの相互作用は、MyD88依存経路のいずれかを介して媒介され、NF-κBおよびMAPキナーゼ経路を介したシグナル伝達をトリガーします。したがって、炎症誘発性サイトカインおよび共刺激分子またはTRIF依存シグナル伝達経路の分泌を引き起こします。 MyD88-依存経路は、マクロファージおよび樹状細胞のTLRを刺激するさまざまなPAMPによって誘導されます。 MyD88はIRAK4分子を引き付け、IRAK4はIRAK1とIRAK2を動員してシグナル伝達複合体を形成します。シグナル伝達複合体はTRAF6と反応し、TAK1の活性化と炎症性サイトカインの誘導につながります。 TRIF依存経路は、TLR3およびTLR4刺激後のマクロファージおよびDCによって誘導されます。 TLR活性化シグナルに続いて免疫系の他の細胞に放出される分子は、TLRを先天性免疫および適応免疫の重要な要素にします。

C型レクチン受容体（CLR）

自然免疫系の多くの異なる細胞は、そのパターン認識能力により自然免疫を形成する無数のCLRを発現します。ほとんどのクラスのヒト病原体はCLRでカバーされていますが、CLRは真菌認識の主要な受容体です。それでも、他のPAMPはCLRの標的として研究で特定されています。たとえば、マンノースは多くのウイルス、真菌、マイコバクテリア;同様に、フコースは特定の細菌およびhelm虫に対して同じを示します。グルカンはマイコバクテリアと真菌に存在します。さらに、獲得された非自己表面の多くは、例えば「内部危険源」/「自己転換非自己」型病原体パターンを有する癌胎児性/癌胎児型のネオ抗原も同定および破壊されます（補体固定または他の細胞毒性攻撃により）または隔離されます（貪食または被包されます） ）CLRのおかげで免疫系によって。このファミリーには、特定のタイプの炭水化物認識ドメインである少なくとも1つのC型レクチンドメイン（CTLD）を含むタンパク質が含まれているため、レクチンという名前は少し誤解を招く可能性があります。 CTLDは、1000を超える既知のタンパク質（ヒトでは100を超える）に見られるリガンド結合モチーフであり、リガンドはしばしば糖ではありません。リガンドが糖の場合、Ca2 +が必要なため、「Cタイプ」という名前が付けられますが、レクチンタイプの折り畳み構造を持っているにもかかわらず、その多くは既知の糖リガンドさえ持っていません。機能中。

CLRシグナリング

CLR誘導免疫応答に関与するシグナル伝達にはいくつかのタイプがあり、TLRシグナル伝達とCLRシグナル伝達の間に主要な接続が特定されているため、TLR依存シグナル伝達とTLR非依存シグナル伝達を区別しています。 RAF1-MEK-ERKカスケードにつながるDC-SIGN、ITAMを介したBDCA2シグナル伝達、およびITIMを介したシグナル伝達は、TLR依存シグナル伝達に属します。デクチン1、デクチン2などのTLRに依存しないシグナル伝達-ミンクルシグナル伝達は、MAPキナーゼとNFkBの活性化をもたらします。

膜受容体CLRは、構造と系統発生の起源に基づいて17のグループに分けられています。一般に、炭水化物を認識して結合する大きなグループがあり、いわゆる炭水化物認識ドメイン（CRD）と前述のCTLDがあります。

CLRのもう1つの潜在的な特徴は、マンノース受容体とアシアロ糖タンパク質受容体です。

グループI CLR：マンノース受容体

マンノース受容体（MR）は、主にマクロファージおよび樹状細胞の表面に存在するPRRです。カルシウム依存性の複数のCRDグループに属します。 MRはマルチレクチン受容体タンパク質グループに属し、TLRと同様に、自然免疫と適応免疫の間のリンクを提供します。それは、感染因子の表面で繰り返されるマンノース単位を認識して結合し、その活性化は補体系を介して微生物のエンドサイトーシスおよび食作用を引き起こします。具体的には、マンノース結合はMBL関連セリンプロテアーゼ（MASP）の動員を引き起こします。セリンプロテアーゼはカスケードで自身を活性化し、免疫応答を増幅します。MBLはC4と相互作用し、C4bサブユニットを結合し、C4aを血流に放出します。同様に、C2のバインドによりC2bが解放されます。 MBL、C4b、C2aを合わせてC3コンバターゼとして知られています。 C3はaサブユニットとbサブユニットに切断され、C3bは転換酵素に結合します。これらを合わせてC5コンバターゼと呼びます。同様に、C5bがバインドされ、C5aが解放されます。 C5bは、C6、C7、C8、および複数のC9をリクルートします。 C5、C6、C7、C8、およびC9は、膜攻撃複合体（MAC）を形成します。

グループII CLR：アシアロ糖タンパク質受容体ファミリー

これは、CLRのもう1つの大きなスーパーファミリーであり、

  1. 古典的なアシアロ糖タンパク質受容体マクロファージガラクトース型レクチン（MGL）
  2. DC-SIGN（CLEC4L）
  3. ランゲリン（CLEC4K）
  4. 骨髄性DAP12結合レクチン（MDL）-1（CLEC5A）
  5. DC関連のC型レクチン1（Dectin1）サブファミリーには、
    1. デクチン1 / CLEC7A
    2. DNGR1 / CLEC9A
    3. 骨髄性C型レクチン様受容体（MICL）（CLEC12A）
    4. CLEC2（CLEC1Bとも呼ばれます）-リンパ管内皮細胞上のポドプラニンの血小板活性化受容体で、一部の癌腫の前部に侵入します。
    5. CLEC12B
  6. 以下を含むDC免疫受容体（DCIR）サブファミリー：
    1. DCIR / CLEC4A
    2. デクチン2 / CLEC6A
    3. 血液DC抗原2（BDCA2）（CLEC4C）
    4. Mincle ieマクロファージ誘導性C型レクチン（CLEC4E）

命名法（マンノース対アシアロ糖タンパク質）は、これらのアシアロ糖タンパク質受容体が必ずしもガラクトース（アシアロ糖タンパク質の最も一般的な外側残基の1つ）特異的受容体ではなく、このファミリーメンバーの多くがマンノースにも結合できるため、少し誤解を招く可能性がありますグループに名前が付けられます。

細胞質PRR

NOD様受容体（NLR）

詳細については、NODのような受容体を参照してください。

NOD様受容体（NLR）は細胞質タンパク質であり、細菌のペプチドグリカンを認識し、炎症性および抗菌性の免疫応答を開始します。これらのタンパク質の約20が哺乳類ゲノムで発見されており、ヌクレオシド三リン酸に結合するヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（NOD）が含まれています。他のタンパク質の中で最も重要なのは、MHC Class II transactivator（CIITA）、IPAF、BIRC1などです。

NLRシグナリング

これらのタンパク質の一部は、内因性または微生物の分子またはストレス応答を認識し、動物で炎症性カスパーゼ（例：カスパーゼ1）を活性化し、IL-1などの重要な炎症性サイトカインの切断および活性化を引き起こし、NF-κBを活性化するオリゴマーを形成します炎症性分子の産生を誘導するシグナル伝達経路。

NLRファミリーは、CATERPILLER（またはCLR）またはNOD-LRRファミリーなど、いくつかの異なる名前で知られています。 NLRの最も重要なメンバーはNOD1とNOD2です。細胞の細胞質に保存されている微生物のペプチドグリカンを感知するため、TLRやCLRなどの膜結合受容体の後の免疫応答の別のレベルを表します。このタンパク質ファミリーは植物で大きく拡大し、植物免疫系のコアコンポーネントを構成します。

NOD現在、リガンドはNOD1およびNOD2で知られています。 NOD1は、グラム陰性菌のみのペプチドグリカン成分であるmeso-DAPと呼ばれる分子を認識します。 NOD2タンパク質は、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方のペプチドグリカン成分である細胞内MDP（ムラミルジペプチド）を認識します。不活性の場合、NODは単量体状態でサイトゾルに存在し、リガンド認識後にのみ立体構造の変化を起こし、それが活性化につながります。 NODは、RIP2と呼ばれるセリン-トレオニンキナーゼを介してNF-κBおよびMAPキナーゼの経路にシグナルを伝達します。 NODは、N末端CARDドメインを介してシグナルを送り、下流の遺伝子誘導イベントを活性化し、C末端ロイシンリッチリピート（LRR）領域を介して微生物分子と相互作用します。自然免疫系に典型的なさまざまなタイプの受容体間の相互作用と協力が確立されています。 TLRとNLRの間、特に大腸菌感染に反応してTLR4とNOD1の間で興味深い協力関係が発見されました。 TLRシグナル伝達が阻害または無効化されると、NOD受容体がTLRの役割を引き継いだときに、免疫システム全体の協力と統合の別の証拠がin vivoで示されました。NLRPsNODと同様に、これらのタンパク質にはC末端LRRが含まれ、規制ドメインとして、微生物病原体の認識に関与している可能性があります。また、NODと同様に、これらのタンパク質には、ヌクレオシド三リン酸のヌクレオチド結合部位（NBS）が含まれています。他のタンパク質（アダプター分子ASCなど）との相互作用は、N末端ピリン（PYD）ドメインを介して媒介されます。ヒトにはこのタンパク質サブファミリーの14のメンバーがあります（NLRP1からNLRP14と呼ばれます）。 NLRP3とNLRP4はインフラマソームの活性化に関与しています。 NLRP3は、ATP、細菌の孔形成毒素、ミョウバンおよび結晶によって活性化され、NLRP3インフラマソームを生じさせることができます。 NLRP3インフラマソームの活性化につながるリストされた分子に加えて、K +流出、Ca2 +流入、リソソームの破壊、ミトコンドリア由来のROSによって、アセンブリと活性化も誘導されます。 NLRP3インフラマソームは、効果的な免疫応答の誘導に不可欠です。 NLRP3インフラマソームは、より限定された数と種類のリガンドに結合し、NAIPタンパク質との複合体で機能するNLRP4インフラマソームとは対照的に、広範囲の刺激によって誘導されます。他のNLR IPAFやNAIP5 / Birc1eなどの他のNLRもありますサルモネラおよびレジオネラに応答してカスパーゼ-1を活性化することが示されています。RIG-I様受容体（RLR）

これまでに3つのRLRヘリカーゼが報告されています：抗ウイルスシグナル伝達を活性化するRIG-IおよびMDA5（それぞれ5 '三リン酸RNAおよびdsRNAを認識する）、およびドミナントネガティブ阻害剤として作用するLGP2。 RLRは炎症性サイトカインとI型インターフェロン（IFN I）の放出を開始します。

RLRシグナリング

RLRはRNAヘリカーゼであり、ウイルスの二本鎖（ds）と一本鎖RNAの細胞内認識に関与し、ツインN末端CARDドメインを介して因子を動員し、抗ウイルス遺伝子プログラムを活性化することが示されています。ウイルス感染。 RLRによって誘導される主な抗ウイルスプログラムは、ATPase活性に基づいていることが示唆されています。 RLRは、自然免疫応答および適応免疫応答の調節において、多くの場合、TLRと相互作用し、クロストークを作成します。

  • RIG-IおよびMda5を介したシグナル伝達経路。

プラントPRR

植物には、ショウジョウバエのTOLLおよび哺乳動物のTLRと顕著な構造的および機能的な類似性を共有するかなりの数のPRRが含まれています。植物または動物で最初に同定されたPRRはXa21タンパク質であり、グラム陰性細菌病原体Xanthomonas oryzae pvに対する耐性を付与しました。オリゼ。それ以来、シロイヌナズナFLS2（フラジェリン）とEFR（伸長因子Tu受容体）の2つの植物PRRが分離されました。 FLS2およびEFRに対応するPAMPが特定されています。リガンドが認識されると、植物のPRRは「PAMPトリガー免疫」（PTI）を伝達します。植物の免疫システムは、NBSおよびLRRドメインを特徴とし、他の保存された相互作用ドメインも保持できるNOD様受容体に似た耐性タンパク質もエンコードします（上記参照）トールおよびインターロイキン受容体に見られるTIR細胞質ドメインなど。 NBS-LRRタンパク質は、エフェクター誘発免疫（ETI）に必要です。

NonRDキナーゼ

PRRは通常、ショウジョウバエPelle、ヒトIRAK、イネXA21およびシロイヌナズナFLS2を含むインターロイキン1受容体関連キナーゼ（IRAK）ファミリーと呼ばれるキナーゼの単系統群のメンバーに関連付けられています。哺乳動物では、PRRは受容体相互作用タンパク質（RIP）キナーゼファミリーのメンバー、IRAKファミリーから遠く離れた親類とも関連します。一部のIRAKおよびRIPファミリーキナーゼは、非RDと呼ばれる小さな機能クラスのキナーゼに分類され、その多くは活性化ループを自己リン酸化しません。酵母、ハエ、虫、ヒト、シロイヌナズナ、およびイネのキノーム（3,723キナーゼ）の調査により、これらのゲノムに含まれる非RDキナーゼの数が少ない（9％〜29％）にもかかわらず、15のキナーゼのうち12が既知または予測されるPRRシグナリングで機能するためには、非RDクラスに分類されます。植物では、これまでに特性評価されたすべてのPRRは非RDクラスに属します。これらのデータは、PRRに関連するキナーゼは、単一の保存された残基の欠如によって大部分が予測でき、新しい潜在的な植物PRRサブファミリーを明らかにできることを示しています。

秘密のPRR

多くのPRRは、それらを生成するセルに関連付けられたままではありません。補体受容体、コレクチン、フィコリン、血清アミロイドやC反応性タンパク質などのペントラキシン、脂質トランスフェラーゼ、ペプチドグリカン認識タンパク質（PGR）、LRR、XA21Dはすべて分泌タンパク質です。 1つの非常に重要なコレクチンは、マンナン結合レクチン（MBL）です。これは、さまざまな細菌、ウイルス、真菌、および原生動物に結合する自然免疫系の主要なPRRです。 MBLは主に微生物の表面の特定の糖基を認識しますが、リン脂質、核酸、および非グリコシル化タンパク質にも結合します。一度リガンドに結合すると、MBLとフィコリンオリゴマーはMASP1とMASP2を動員し、古典的な補体経路にやや似た補体活性化のレクチン経路を開始します。

人間医学におけるPRR

研究グループは最近、モノクローナル抗体、非特異的免疫療法、腫瘍溶解性ウイルス療法、T細胞療法、がんワクチンなど、いわゆる免疫療法と呼ばれるさまざまな疾患の治療における患者の免疫系の関与と潜在的使用に関する広範な研究を行っています。 。 NOD2は、機能の喪失および獲得を通じて、クローン病および早期発症型サルコイドーシスの発症と関連しています。環境因子と協力したNOD2の突然変異は、腸の慢性炎症の発生につながります。したがって、NOD2シグナル伝達、特にRIP2を調節できる小分子を阻害することにより、疾患を治療することが示唆されています。これまでのところ、適切なNOD2の機能に必要なゲフィチニブとエルロチニブのRIP2のリン酸化を阻害する2つの治療薬がFDAによって承認されています。さらに、研究は、NOD1およびNOD2シグナル伝達の阻害に非常に有望であり、したがってNOD1、NOD2シグナル伝達経路によって引き起こされる炎症を制限する、非常に特異的なRIP2阻害剤であるGSK583で行われました。別の可能性は、クローン病の症状を抑制するために、マウスモデルで有効であることが証明されているNOD2のセンサーを取り除くことです。非常に特異的なタイプIIキナーゼ阻害剤は、NOD依存性経路から生じるTNFをブロックする有望な結果を示しており、炎症関連腫瘍の治療に高い可能性を示しています。

ヒト医療におけるPRRの別の利用可能性は、腸の腫瘍悪性腫瘍にも関連しています。 ヘリコバクターピロリは、胃腸腫瘍の発生と有意に相関することが研究により示されています。健康な個人では、 ヘリコバクター・ピロリ感染は、PRR、すなわちTLR、NLR、RLRおよびCLR DC-SIGNの組み合わせによって標的にされます。それらの機能不全の場合、これらの受容体は発癌にも関係している。 ヘリコバクターピロリ感染が腸内で進行するまで放置されると、慢性炎症、萎縮、最終的に異形成に発展し、がんの発生につながります。あらゆるタイプのPRRが感染の特定と根絶に役割を果たすため、それらの特定のアゴニストは癌や他のPRR関連疾患に対する強い免疫反応を引き起こします。 TLR2の阻害は、患者の状態の改善および胃腺癌の抑制と有意に相関することが示されています。

また、PRRは、特に適切な機能に不可欠であるが制御できない場合は回復不可能な損傷を引き起こす可能性のある炎症のプロセスに関与するため、神経ネットワークおよび組織の適切な機能に密接に関連しています。 TLRは、中枢神経系（CNS）のほとんどの細胞で発現しており、不妊炎症に重要な役割を果たします。負傷後、それらは軸索成長の障害につながり、回復を遅らせるか、完全に停止させることさえあります。損傷後の治療に関与し、潜在的に悪用可能な別の重要な構造はインフラマソームです。炎症誘発性サイトカインであるIL-1βおよびIL-18の誘導により、インフラマソームの阻害も効率的な治療法として役立つ可能性があることが提案されています。インフラマソームの関与は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）、アルツハイマー病、パーキンソン病などのいくつかの他の疾患や、患者のII型糖尿病に関連するアテローム性動脈硬化症でも研究されています。推奨される治療法には、NLRP3の分解が含まれるか、炎症誘発性サイトカインが阻害されます。

カテゴリ: