膵星細胞

膵星細胞（PaSC）は、膵外分泌領域に位置する筋線維芽細胞様細胞として分類されます。 PaSCはパラクリンおよびオートクリン刺激によって媒介され、肝星細胞との類似点を共有しています。膵臓星細胞の活性化とマトリックス分子の発現は、膵臓線維症を誘発する複雑なプロセスを構成します。線維性結合組織の合成、沈着、成熟、およびリモデリングは保護的である可能性がありますが、持続性がある場合、通常の膵臓機能を妨げます。

構造

PaSCは膵臓の腺房周囲空間内に位置し、腺房の基部を囲む長い細胞質突起を押し出します。 PaSCは、腺の総細胞質量の4％を構成します。星細胞は、星形に由来し、腎臓や肺などの他の器官に位置しています。細胞は膵臓の導管周囲および血管周囲の領域に位置し、細胞質にビタミンAの脂肪滴を含んでいます。 PaSCは、静止状態から活性化状態に変化することにより疾患の病因に関与します。これは、「筋線維芽細胞」状態としても知られています。

PaSCは、中間径フィラメントタンパク質であるデスミンとグリア線維性酸性タンパク質を発現します。多様な範囲の中間径フィラメントタンパク質の発現により、PaSCは収縮能力を保持することができます。また、セルラー拡張機能により、セルは環境を感知できます。膵臓の炎症または損傷に続いて、静止状態のPaSCは、α平滑筋アクチンを発現する筋線維芽細胞様細胞に活性化されます。核の拡大や小胞体ネットワークの成長の増加など、いくつかの形態変化が起こります。活性化されたPaSCは、その後増殖し、I型コラーゲン、ケモカイン、サイトカインなどの細胞外マトリックス成分を移動および分泌します。

関数

静止PaSCは、MMP-2、MMP-9、MMP-13などのメタロプロテイナーゼとその阻害剤を生成し、細胞外マトリックス（ECM）の代謝回転を助けます。 ECMターンオーバーの調整の結果として、PaSCは正常組織のモデリングの維持に関与しています。ただし、PaSCによって分泌されるMMP-2は、膵臓癌の発生に寄与します。

線維症は、慢性膵炎と膵臓癌に関連した線維形成反応の顕著な特徴です。線維症の病因はとらえどころのないままですが、星細胞の活性化は膵臓線維症の一因となります。これらの活性化因子の潜在的なソースには、炎症を起こした膵臓の血小板、マクロファージ、膵腺房細胞、内皮細胞などがあります。 PaSCは、個別に、TGF-β1、アクチビンA、IL-1などのサイトカインを合成することもできます。これらの因子の産生は、線維症の発症を促進するPaSC活性化を永続化するオートクリンループの存在を示しています。

MAPKなどのプロテインキナーゼは、成長因子であるアンジオテンシンIIおよびエタノールによって開始されるシグナルを活性化する主要なメディエーターです。 PaSCの活性化を制御する他のシグナル伝達経路には、PI3K、RHOキナーゼ、TGF-β/ SMAD関連経路が含まれます。活性化後、PaSCは組織の損傷および収縮の領域に移動し、貪食し、修復の促進または線維化の促進によりECMを調節する製品を誘導します。 PaSCの移動は、膵臓の発達、パターン形成、分化に関与するペプチドであるインドのハリネズミ（IHH）によって調節されます。星細胞は、smoothened（Smo）およびpatched-1（Ptch1）タンパク質を発現します。これらは、ヘッジホッグ受容体システムの重要な特徴です。インドのヘッジホッグの結合は、転写因子Gli-1の転写の核への再配置を引き起こし、PaSCのケモキネティックな移動を誘導します。

アクティベーション後、PaSCには2つの運命があります。持続的な炎症と損傷がある場合、PaSCの活性化が持続し、膵臓線維症の成長をもたらします。 P2受容体の活性化は、活性化星細胞の線維形成機能を媒介する細胞内カルシウムシグナル伝達を誘導します。しかし、炎症と損傷が軽微な場合、PaSCはアポトーシスの運命を経て静止状態になり、線維症の発症を防ぎます。

PaSCはエタノール誘導性ADH活性も示します。膵臓は酸化経路を介してエタノールをアセトアルデヒドに代謝するため、エタノール消費中に膵臓星細胞がエタノールとアセトアルデヒドにさらされる可能性があります。 PaSCは、エタノールおよびその代謝物アセトアルデヒドまたは酸化ストレスにさらされると活性化されます。臨床的に適切な濃度のエタノールは、PaSCでα-SMA発現とコラーゲン産生を引き起こしますが、細胞増殖への影響は最小限です。

エタノールにさらされた星細胞のα-SMA発現の増加は、細胞の活性化および筋線維芽細胞表現型への形質転換を示唆しています。 ADH阻害剤4MPの存在下でPaSCをエタノールとインキュベートすると、エタノールによって誘導されるコラーゲン合成の増加が抑制されました。 ADHを介したエタノールのアセトアルデヒドへの変換は、膵臓星細胞のエタノール誘発活性化における重要なステップです。

臨床的な意義

膵炎

膵炎は一般に、急性と慢性の2つの形態に分類されます。急性膵炎では、臓器の壊死が起こりますが、慢性膵炎は、内分泌および外分泌機能の進行性の喪失によって区別されます。膵臓の損傷が発生した後、間質性浮腫、実質細胞の壊死、PaSCの活性化および増殖などの病理学的事象が発生します。炎症と実質壊死は、PaSCの活性化に先行します。活性化されたPaSCは、サイトカイン、成長因子、活性酸素種を含む主要な壊死および炎症の領域にあります。炎症プロセスは星細胞の活性化に貢献する上で不可欠です。したがって、オートクリンとパラクリンの両方のメディエーターは、膵臓星細胞の活性化に関与しています。

慢性膵炎患者の膵臓組織切片の線維化領域には、多量のα-SMA発現細胞が存在します。線維化領域のα-SMA発現細胞は、プロコラーゲンα1IをコードするMRNAを産生し、活性化PaSCが膵臓線維症の主要なコラーゲン源であることを示しています。活性化されたPaSCおよび他の筋線維芽細胞は、損傷部位での暫定的マトリックスの形成に寄与し、これにより、細胞の増殖、移動、および新しい実質細胞のアセンブリが可能になります。大部分の場合、活性化されたPaSCは、有害な薬剤の終了後に後退しますが、繰り返される膵臓の損傷は、PaSCの増殖と最終的な線維症を引き起こす可能性があります。

ヒトでは、膵臓への持続的な損傷は、慢性的なアルコール使用、膵管閉塞および遺伝と関連しています。慢性的な損傷は、アクティブなPaSC表現型の持続的な活性化につながります。 PaSCによるMMPの産生の減少も、線維性表現型に寄与します。他の要因も膵炎のイベントでPaSCsの永続的な活性化状態を駆動することがあります。例えば、PaSCはプロテアーゼ活性化受容体-2（PAR-2）を発現し、これはトリプシンにより切断されて活性になります。アクティブPAR-2は、PaSCの成長とコラーゲン合成を促進します。

癌

膵臓腺癌は腫瘍の形成異常によって認識され、新生物を取り囲む結合組織の増加によって区別されます。ヒト膵臓癌の腫瘍形成不全における活性化されたPaSCは、α-SMAを発現し、プロコラーゲンα1IをコードするMRNAと共局在します。これらの要因は、線維形成症を構成するECMタンパク質の重要な貢献者です。膵臓腺癌細胞とPaSCの間には共生関係が存在し、これにより腫瘍の成長速度が全体的に増加します。たとえば、ヒト膵臓腫瘍細胞株の培養上清は、PaSC増殖とECMタンパク質の産生を誘導します。

膵臓腫瘍細胞は、PDGFの分泌を介してPaSCの増殖を刺激し、TGF-β1およびFGF-2を分泌することによりECMタンパク質のPaSC産生を誘導します。膵臓腫瘍細胞とPaSCは動物実験で共生関係に作用しますが、ヒト膵臓腫瘍のデータは限られています。結合組織成長因子は、線維性疾患の病因に関与しており、TGF-βによる調節を通じてPaSCで主に見られます。

膵臓癌細胞は、PaSCの増殖、ECM産生、TIMP1産生も刺激します。これらの因子の産生は、線維芽細胞成長因子2、TGF-β1、およびPDGFによって制御されています。サイトカインを介したメカニズムに加えて、PaSCはまた、マトリックス細胞タンパク質の産生を通じて腫瘍をサポートする微小環境を作り出します。ガレクチン-1やテネイシンCなどのマトリックス細胞タンパク質のアップレギュレーションは、膵臓癌と慢性膵炎の間質組織に存在します。母細胞タンパク質は、サイトカイン、ECMおよびPaSCの血管新生反応の増殖、移動、および産生を誘導し、それが癌細胞の増殖を誘導します。したがって、マトリ細胞タンパク質は、がん細胞の活性を刺激することにより、膵臓がんの発生に直接寄与する可能性があります。マトリックス細胞タンパク質はまた、持続的な線維形成性星細胞活性により腫瘍を支持する微小環境を促進します。

腫瘍の低酸素環境は、膵臓癌の進行に影響します。酸素欠乏環境は、がん細胞だけでなく、周囲の膵臓星細胞にも付随して存在します。低酸素に対する細胞応答は、αおよびβサブユニットで構成されるヘテロ二量体タンパク質である転写因子HIF-1によって媒介されます。低酸素はまた、HIF-1αの核発現を刺激し、続いてPaSCで血管内皮成長因子（VEGF）の産生を刺激します。 HIF-αの誘導は、PaSCが膵臓内の酸素感知細胞として機能することを示しています。したがって、膵臓線維症の発症に関与するPaSC、内皮細胞およびその他の細胞は、低酸素微小環境と協調して機能します。

進行中の研究

慢性膵炎と膵臓癌の治療は、それらの活性化と増殖の両方に関与する主要なメカニズムを標的とすることを目的としています。例えば、これらの受容体の下流の細胞内シグナル伝達経路の抑制に加えて、受容体PDGF、TGF-βおよびアンジオテンシンIIの阻害は、治療上の利益がある可能性が高い。 In vitro実験は、PaSCがマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路、特にERK1 / 2、p38キナーゼ、およびJNKの活性化および増殖プロセスに影響を及ぼすことを示しています。 MAPK経路の大部分を阻害すると、PaSCの活性化と増殖が減少します。

PaSCを標的とする抗線維症治療戦略には、静止PaSCの活性化の阻害が含まれます。アンジオテンシン受容体遮断薬、セリンプロテアーゼ阻害薬、アデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼなどの薬剤は、PaSCの活性化と機能を阻害します。 in vitroで 。しかしながら、膵臓癌治療における抗線維化療法の成功と効果は不明のままです。

ラットPaSCは、TGFベータ1（TGF-β1）およびその他のサイトカインで刺激するとCOX-2を発現します。 COX-2の薬理学的阻害およびTGF-β1シグナル伝達経路の阻害により、COX-2、α-SMAおよびコラーゲンIの発現が減少し、COX-2が膵臓癌および慢性膵炎の治療標的となり得ることが示されます。活性化状態から静止状態へのPaSC変換の誘導およびPaSCアポトーシスの誘導を目的とした戦略は、膵臓癌および慢性膵炎の治療にも使用できます。たとえば、ビタミンAの投与は、培養活性化ラットPaSCを静止状態に分化転換させ、膵臓癌と膵炎の進行を防ぎます。

歴史

肝星細胞の発見は、1876年に「星細胞」と呼ばれていたカールウィルヘルムフォンクッパーに起因しますが、最初の発見は複数の研究グループに起因します。 PaSCの最初に記録された観察結果は、Watari等によって記録されました。 1982年に渡渡は、蛍光顕微鏡と電子顕微鏡を使用して、ビタミンAで刺激されたマウスの膵臓を観察しました。膵臓の腹腔周囲領域でビタミンAに典型的な退色する青緑色の蛍光を示す細胞が観察されました。 Watariはこれらの細胞を肝星細胞に例えました。 1998年にこれらの細胞の分離を概説する2つの独創的な研究論文の出版は、研究者が健康と病理学の両方でPaSCを特徴付けることができるin vitro法を提供しました。