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厚皮膜骨膜症

厚皮骨粗鬆症 (PDP)は、骨と皮膚の両方に影響を及ぼすまれな遺伝性疾患です。他の名前は特発性肥大型変形性関節症またはトゥレーヌ・ソレンテ・ゴレ症候群です。それは主に、厚皮症(皮膚の肥厚)、骨膜症(過剰な骨形成)、および指のクラブ(爪と爪床の間の正常な角度の喪失による組織の腫脹)によって特徴付けられます。

この病気は女性よりも男性の方が比較的多く罹患します。発症後、病気は約5〜20年後に安定します。 PDP患者の生活はひどく損なわれる可能性があります。現在、対症療法はNSAIDとステロイドまたは外科手術です。

1868年、PDPは最初にフリートライヒによって「骨格全体の骨の過剰な成長」と記述されました。 Touraine、Solente、およびGoléは、1935年にPDPを骨疾患肥大性変形性関節症の主要な形態として説明し、3つの既知の形態を区別しました。

症状

PDPには多くの目に見える症状があります。最も重要な臨床的特徴は、厚皮症(皮膚の肥厚およびしわ)、顔面および頭皮の溝、骨膜症(関節周囲組織の膨張および長骨の毛羽立った骨膜の新骨形成)および指先の拡大(指先の拡大)です。他の特徴には、過度の発汗、関節痛、胃腸の異常が含まれます。すべての症状の概要を表2に示します。

表2.症状の概要

肌の特徴厚皮症
粗い肌
油性肌
湿疹
手と足の厚い肌
レオニン相
キューティスバーティシスジャイレート
皮脂の分泌増加
脂漏性過形成
ケロイド形成
骨の特徴骨io症
末端骨溶解
骨髄線維症
太いつま先と指の骨
骨形成の拡大
クラビングデジタルクラビング
発汗多汗症
目の特徴垂れ下がったまぶた
厚い角質層
関節関節痛
関節滲出液
筋肉筋肉の不快感
ヘア顔面および陰毛の減少
血管末梢血管うっ滞
胃腸の関与消化性潰瘍
慢性胃炎
クローン病

遺伝学

2つの遺伝子がこの状態に関連付けられています:ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ15-(NAD)(HPGD)染色体4(4q34.1)および溶質キャリア有機アニオントランスポーターファミリーメンバー2A1(SLCO2A1)染色体3(3q22.1-q22.2) )。この症候群は、どちらかの遺伝子の両方のコピーが突然変異した場合に発生します(常染色体劣性遺伝)

原因

PDPの病因はまだ完全には理解されていませんが、2つの理論が提案されています。

  • 神経因性理論は、迷走神経の刺激が血管拡張、血流の増加、およびPDPにつながることを提案しています。
  • 液性理論は、成長因子や炎症性メディエーターなどのメディエーターが増加し、線維芽細胞の増殖とPDPにつながることを提案しています。この理論については、次のセクションで説明します。

PGE2の役割

最近、局所作用性メディエーターであるプロスタグランジンE2がPDP患者で高レベルのPGE2とPGE-M(PGE2の代謝産物)の減少が観察されたことが示唆されました。

PGE2は、骨芽細胞および破骨細胞の活性を模倣できます(それぞれ骨組織を構築および分解します)。これが、アクロオステオリシスと骨膜骨形成がPGE2の作用によって説明できる理由です。さらに、PGE2には血管拡張作用があり、これはデジタルクラブでの長期の血管拡張と一致しています。

PDP患者のPGE2レベルの上昇は、HPGD遺伝子の変異と関連しています。これらの患者は、指先のクラビングや骨膜症などの典型的なPDP症状を示しました。 HPGD遺伝子は染色体4q34にマップされ、酵素HPGD(15-ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素)をコードします。この酵素は、PGE2および関連するエイコサノイドの分解の最初のステップを触媒します。これまでのところ、8つの異なる突然変異がPDP患者の機能不全HPGD酵素につながることが知られています。これらの変異により、基質PGE2のHPGDへの結合が破壊されます。この結果、PGE2はPGE-Mに移行できず、高濃度で存在し続けます。

他のメディエーターの役割

PGE2レベルの上昇とは別に、肥大型骨関節症の患者を対象とした研究では、フォンウィルブランド因子や血管内皮成長因子(VEGF)など、他のいくつかのメディエーターの血漿レベルの上昇も示されました。これらの物質は、PDPの進行と増殖にも役割を果たす可能性があります。 HPGD変異とは対照的に、これらの因子の疑われる変異はまだ報告されていません。

フォン・ヴィレブランド因子は、血小板および内皮の活性化のマーカーです。これは、内皮細胞と血小板の活性化がPDPの病因に重要な役割を果たすことを示唆しています。 VEGFは、血管新生(新しい血管の成長)と骨芽細胞の分化を促進します。これにより、PDP患者のクラビングと過剰な線維芽細胞形成が説明できます。 PDP患者の濃度が増加している他のメディエーターには、オステオカルシン、エンドセリン-1、b-トロンボグロブリン、血小板由来成長因子(PDGF)、および上皮成長因子(EGF)が含まれます。これらのメディエーターがPDPでどのような役割を果たしているかはまだ説明されていません。

診断

PDPを診断する最も簡単な方法は、長骨の厚皮症、指のクラビング、骨膜症がある場合です。骨膜の下の新しい骨の形成は、長骨のレントゲン写真で検出できます。 PDPを診断するためには、多くの場合、他の病気を除外する必要があります。たとえば、二次性肥大型変形性関節症を除外するには、心血管疾患、肺疾患、肝疾患、腸疾患、および縦隔疾患の兆候が存在しないようにする必要があります。 MRIと超音波にも特徴的な所見があります。

皮膚生検は、PDPを診断する別の方法です。しかし、粘液水腫や甲状腺機能低下症など、他の病気もPDPと同じ皮膚の変化を共有しているため、あまり特異的な方法ではありません。これらの他の病気を除外するために、ホルモン研究が行われます。たとえば、甲状腺アクロパキとアクロームを除外するために、甲状腺刺激ホルモンと成長ホルモンのレベルを調べる必要があります。ただし、皮膚生検は、皮膚症状のない患者のPDPの診断に役立ちます。クラビングが観察される場合、指の遠位指節骨の先天性骨溶解が存在するかどうかを確認することが役立ちます。これは、PDPの診断に役立ちます。クラビングと先天性骨溶解の組み合わせはPDPとチェイニー症候群でのみ見られるためです。

バイオマーカーと突然変異分析

PGE2レベルの上昇はPDPと相関しているため、尿中PGE2はこの疾患の有用なバイオマーカーとなります。さらに、HPGD変異解析は比較的安価でシンプルであり、原因不明のクラブのある患者やPDPのような特徴を示す子供の早期調査に役立つことが証明されています。早期の肯定的な結果は、病理を特定する際の高価で長時間のテストを防ぐことができます。

PDP疾患活動性の追跡では、TAP、BAP、BGP、I型プロカラゲンのカーボディ末端プロペプチド、またはNTXなどの骨形成マーカーが重要な役割を果たします。考慮できる他のバイオマーカーは、IL-6とNF-κBリガンドの受容体活性化因子(RANKL)であり、これらは一部の患者の骨吸収の増加に関連しています。ただし、この疾患モニタリングの使用を確認するには、さらなる調査が必要です。

プロスタグランジンE2は、肺がんと指のクラビングの患者でも発生する可能性があります。これは、プロスタグランジンの代謝に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2のレベルの上昇に関連している可能性があります。同様の関連が嚢胞性線維症で注目されています。

分類

PDPは、肥大性変形性関節症の2つのタイプの1つです。これは、骨肥大性変形性関節症全体の約5%に相当します。他の形態は、二次性肥大型骨関節症(SHO)です。 SHOには通常、基礎疾患(心肺疾患、悪性腫瘍、腫瘍随伴症候群など)があります。 SHOとは異なり、PDPには基礎疾患や悪性腫瘍はありません。

PDPは3つのカテゴリに分類できます。

  • 完全な形は、症例の40%で発生し、すべての症状を含むことができますが、主にパキダーミア、骨膜症、指クラビングがあります。これは、本格的な表現型とも呼ばれます。
  • 不完全な形態は、症例の54%で発生し、主に骨に影響を及ぼし、それにより骨格の変化を特徴としています。皮膚への影響(例えば、厚皮症の原因)は非常に限られています。
  • 欲求不満のフォームは、ケースのわずか6%で発生し、不完全なフォームの反対です。わずかな骨格の変化が見られ、限局的な骨膜症を伴うほとんどの皮膚症状が観察されます。

これらの鑑別病理の原因はまだ不明です。

処理

PDPの効果的な治療法は、管理されたデータがないため現在のところ不明であり、主に症例報告に基づいています。 HPGD酵素はPDPの病因に関与している可能性が高いが、欠陥のある酵素に取り組むのが難しいため、この突然変異に対する戦略はまだ報告されていない。遺伝子治療はこれに対する解決策となり得るが、これはまだ文献で報告されていない。

炎症と痛みを軽減するための従来のPDP薬物治療には、NSAIDとコルチコステロイドが含まれます。 PDP患者が使用する他の薬剤は、骨形成または皮膚症状を対象としています。外科的ケアは、化粧品の外観を改善するために使用されます。

炎症と鎮痛剤の治療

非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)とコルチコステロイドは、PDP治療で最もよく使用されます。これらの薬物はシクロオキシゲナーゼ活性を阻害し、それによりプロスタグランジン合成を阻害します。 PGE2は、骨膜の骨形成および末端骨溶解に関与する可能性が高いため、これらの薬物がPDPに関連する多発性関節炎を緩和できるのはこのためです。さらに、NSAIDとコルチコステロイドは炎症性メディエーターの形成を減少させ、炎症と痛みを軽減します。胃疾患の可能性がある場合、COX-2選択的NSAIDエトリキソブが好ましい。

インフリキシマブは、PDPの痛みと関節炎を軽減できます。 TNF-α(腫瘍壊死因子-アルファ)の生物学的作用をブロックするモノクローナル抗体です。 TNF-αはPDPで高レベルに見られる炎症性サイトカインであり、RANKLの発現を増加させる他の炎症性メディエーターの産生に関与しています。 RANKLは骨吸収を高めると考えられています。

骨形成および鎮痛剤治療

リウマチ性症状は、パミドロネートまたはリセドロネートなどのビスホスホネートで治療することで改善できます。ビスフォスフォネートは、破骨細胞の骨吸収を阻害するため、骨のリモデリングを減らし、痛みを伴う多発性関節炎を緩和します。

孤立した症例では、タモキシフェンはPDP治療、特に骨と関節の痛みに効果的でした。 PDP患者では、ステロイドに対して高レベルの核内受容体が見つかりました。これは、エストロゲン受容体拮抗薬であるタモキシフェンを使用する理由です。タモキシフェンとその代謝物のいくつかは、組織標的上のエストロゲン受容体に競合的に結合し、DNA合成を減少させる核複合体を生成します。細胞はG0およびG1期に蓄積されます。invitroの研究では、タモキシフェンが骨のエストロゲンアゴニストとして作用し、破骨細胞の吸収活性(骨組織の破壊)を阻害することが示されました。

皮膚症状の薬物治療

レチノイドは、皮膚の症状を改善するために使用されます。レチノイドはレチノイド核内受容体に作用し、転写を調節します。たとえば、ニキビを治療するのに最も効果的な薬物であるイソトレチノインは、ヒトの皮脂腺内でアポトーシスを誘発することにより、美容上の特徴を改善します。この結果、結合組織の増加と皮脂腺の過形成が抑制されます。レチノイドは、線維芽細胞のプロコラーゲンmRNAも減少させ、厚皮症を改善します。

レチノイドと同様に、コルヒチンも皮膚症状を改善できます。微小管の末端に結合して、その伸長を防ぐことができます。微小管は細胞分裂、シグナル伝達、遺伝子発現の調節に関与しているため、コルヒチンは細胞分裂と炎症プロセス(好中球や白血球の作用など)を阻害する可能性があります。コルヒチンは白血球の走化性活性を阻害することが示唆されており、これはパキダーミアの減少につながる。

ボツリヌス毒素A型(BTX-A)を使用すると、患者のレオニン相が改善されました。 BTX-Aは、神経筋接合部で作用するアセチルコリンの放出を阻害します。さらに、それは汗腺へのコリン作動性伝達をブロックし、したがって汗分泌を阻害します。ただし、レオニンの顔を改善するための正確なメカニズムは不明であり、さらに調査する必要があります。

外科的ケア

薬物治療とは別に、顔の外観を改善する多くの外科的方法があります。それらの1つは、顔面隆起切除として技術的に知られているフェイスリフトです。この方法は、より若々しい外観を与えるために使用される美容整形手術の一種です。それは、過剰な顔の皮膚の除去と、顔と首の皮膚の引き締めを伴います。 2番目のオプションは形成外科です。これは目の垂れにも使用されます。

予後

発症年齢はしばしば思春期です。記載された症例のうち、罹患者の80%が18歳以前に病気にかかっていた。しかし、Latos-Bielenska et al。この分析では、別の変形性関節症である家族性特発性変形性関節症(FIO)も考慮されたため、この割合は低くすべきであると述べた。

PDPは通常、安定するまで5年から20年進行します。運動制限、神経症状、レオニン顔面など多くの機能的および美容上の合併症を患者が抱えているにもかかわらず、平均余命は正常です。

疫学

有病率

PDPはまれな遺伝病です。少なくとも204件のPDPが報告されています。 PDPの正確な発生率と有病率はまだ不明です。 Jajic et Jajicにより、0.16%の有病率が示唆されました。

分布

PDPは、女性よりも男性でより頻繁に発生します(比率は約7:1)。さらに、男性はより深刻な症状に苦しんでいます(表1を参照)。アフリカ系アメリカ人はより大きな影響を受けています。

表1.報告された201人の男性と女性(男性167人、女性34人)におけるPDPのさまざまな形態の分布。

PDPの形式性別
男性 女性たち
コンプリート 45% 18%
不完全な 50% 71%
フラスト 5% 12%

遺伝

症例の25〜38%で、患者はPDPの家族歴を持っています。不完全型と完全型は異なる方法で継承されることが示唆されています:常染色体優性遺伝(優性対立遺伝子を含む)または常染色体劣性遺伝(劣性対立遺伝子を含む)。

浸透度および可変発現を伴う遺伝の常染色体優性モデルは、不完全な形態に関連する家族の約半数で確認されています。いくつかの家族のうち、常染色体劣性遺伝モデルが知られており、関節、骨、および皮膚の特徴を含むはるかに重篤な症状を伴う完全な形態に関連しています。 PDPの男女比は歪んでいますが、これはXリンクの継承では完全には説明できません。

2つの遺伝子がこの状態に関連付けられています:ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ15-(NAD)(HPGD)および溶質キャリア有機陰イオン輸送体ファミリー、メンバー2A1 /プロスタグランジン輸送体(SLCO2A1)。根底にある病態生理学はプロストグランディンE2​​の異常であるように見えますが、詳細はまだ解明されていません。

社会

6つの患者組織がPDP患者のサポートを促進しています。それらの4つはヨーロッパ(フィンランド、フランス、ギリシャ、ポーランド)にあります。他の2つはオーストラリアとモロッコにあります。