有機リン中毒

有機リン中毒は、有機リン（OP）による中毒です。有機リンは、殺虫剤、薬剤、神経剤として使用されます。症状には、唾液および涙液産生の増加、下痢、嘔吐、小瞳孔、発汗、筋肉振戦、および混乱が含まれます。症状の発現は多くの場合数分から数時間以内ですが、症状によっては数週間かかる場合があります。症状は数日から数週間続くことがあります。

有機リン中毒は、発展途上国の農業地域での自殺未遂として最も一般的に起こり、偶然ではありません。暴露は、飲酒、蒸気の吸入、または皮膚暴露によるものです。根本的なメカニズムには、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）の阻害が関与しており、体内でのアセチルコリン（ACh）の蓄積をもたらします。通常、診断は症状に基づいており、血中のブチリルコリンエステラーゼ活性を測定することで確認できます。カルバメート中毒も同様に発生する可能性があります。

予防の取り組みには、非常に有毒なタイプの有機リン酸塩の禁止が含まれます。農薬を扱う人の間では、家に帰る前に防護服とシャワーを使用することも有用です。有機リン中毒のある人の主な治療法は、アトロピン、プラリドキシムなどのオキシム、およびジアゼパムです。酸素や静脈内輸液などの一般的な手段も推奨されます。活性炭または他の手段で胃を汚染除去する試みは、有用であることが示されていません。医療従事者が中毒者を自分で世話するという理論上のリスクはありますが、リスクの程度は非常に小さいようです。

OPは、世界中で最も一般的な中毒の原因の1つです。年間約300万件の中毒があり、20万人が死亡しています。その結果、中毒になった人の約15％が死亡します。有機リン中毒は、少なくとも1962年以来報告されています。

兆候と症状

有機リン中毒の症状には、筋力低下、疲労、筋肉のけいれん、線維束形成、および麻痺が含まれます。他の症状には、高血圧、低血糖が含まれます。

AChの蓄積による中枢神経系のニコチン性アセチルコリン受容体の過剰刺激は、不安、頭痛、けいれん、運動失調、呼吸と循環の低下、振戦、一般的な衰弱、および潜在的にcom睡をもたらします。ムスカリン性アセチルコリン受容体での過剰なアセチルコリンによるムスカリン性過剰刺激の発現がある場合、視覚障害、胸部の圧迫感、気管支収縮による喘鳴、気管支分泌の増加、唾液分泌の増加、流涙、発汗、per動、および排尿の症状が起こります。

ムスカリン受容体に対する有機リン中毒の影響は、ニーモニックSLUDGEM（唾液分泌、流涙、排尿、排便、胃腸運動性、嘔吐、縮瞳）を使用して想起されます。。

急性または慢性の症状の発症と重症度は、特定の化学物質、曝露経路（皮膚、肺、または消化管）、用量、および化合物を分解する個人の能力に依存します。影響します。

生殖への影響

男性と女性の生殖能力、成長、発達における特定の生殖効果は、OP農薬への暴露に特に関連しています。生殖への影響に関する研究のほとんどは、農村部で農薬や殺虫剤を使用している農家で行われています。 OP農薬にさらされた男性では、精液量と運動性の低下、射精ごとの精子数の減少など、精液と精子の質の低下が見られました。女性の月経周期の乱れ、妊娠期間の延長、自然流産、死産、および子孫の発達への影響の一部は、OP農薬への曝露に関連しています。出生前暴露は、胎児の成長と発達の障害に関連している。乳児および小児に対するOP曝露の影響は、現時点で決定的な発見に至るために現在研究されています。妊娠中の母親のOP曝露の証拠は、胎児のいくつかの健康への影響に関連しています。これらの影響には、精神発達の遅延、広汎性発達障害（PDD）、脳表面の形態学的異常などがあります。

神経毒性作用

神経毒性効果は、OP農薬による中毒にもリンクされており、4つの神経毒性効果を引き起こします：コリン作動性症候群、中間症候群、有機リン酸誘発遅延性多発神経障害（OPIDP）、および慢性有機リン酸誘発神経精神障害（COPIND）。これらの症候群は、OP農薬への急性および慢性暴露後に生じます。

コリン作動性症候群は、OP農薬による急性中毒で発生し、AChE活性のレベルに直接関連しています。症状には縮瞳、発汗、流涙、胃腸症状、呼吸困難、息切れ、心拍数低下、チアノーゼ、嘔吐、下痢、睡眠障害、その他の症状が含まれます。これらの中枢作用とともに、最終的に発作、痙攣、com睡、呼吸不全が見られます。人が中毒の最初の日を生き延びた場合、攻撃的な行動、精神病エピソード、記憶および注意障害、および他の遅延効果に加えて、人格の変化が起こる可能性があります。死が発生する場合、呼吸筋の麻痺と呼吸の原因である中枢神経系の低下による呼吸不全が最も一般的です。コリン作動性症候群に苦しむ人々のために、オキシムと組み合わせた硫酸アトロピンは、急性OP中毒の影響と戦うために使用されます。ジアゼパムも投与されることがあります。

中間症候群（IMS）は、コリン作動性危機の終わりとOPIDPの発症の間の間隔に表示されます。暴露後24〜96時間の間にIMSに関連する症状が現れます。 IMSに関連する正確な病因、発生率、および危険因子はよく理解されていませんが、IMSは神経筋接合部の障害として認識されています。 IMSは、人がAChEの持続的かつ重度の阻害を受けたときに発生します。パラチオン、メチルパラチオン、ジクロルボスなどの特定のOP農薬にリンクされています。患者は一般に、顔面、頸部屈筋、および呼吸筋の衰弱が増加します。

OPIDPは、一時的な麻痺が発生する場合、曝露の約2週間後に少数の症例で発生します。この機能の喪失と末梢神経と脊髄の運動失調はOPIDPの現象です。症状が両脚の痛みを撃つことで始まると、症状は3〜6か月間悪化し続けます。最も重症の場合、四肢麻痺が観察されています。治療は感覚神経にのみ影響し、機能を永久に失う可能性のある運動ニューロンには影響しません。末梢神経の機能的NTEの70％以上の老化とリン酸化は、OPIDPに関与するプロセスの1つです。 OP中毒の標準治療はOPIDPには効果がありません。

COPINDはコリン作動性症状なしで発生し、AChE阻害とは無関係です。 COPINDは遅れて表示され、長続きします。 COPINDに関連する症状には、認知障害、気分変化、自律神経障害、末梢神経障害、錐体外路症状が含まれます。 COPINDの根底にあるメカニズムは決定されていませんが、慢性暴露または急性暴露後のOP農薬の使用中止が要因になる可能性があるという仮説が立てられています。

妊娠

妊娠中および出生後初期のOP農薬への暴露の証拠は、動物、特にラットの神経発達への影響に関連している。子宮内でクロルピリホスに暴露された動物は、バランスの低下、崖の回避の低下、運動の低下、迷路のパフォーマンスの遅延、および歩行異常の増加を示しました。妊娠初期は、農薬の神経発達への影響にとって重要な時期であると考えられています。 OPは胎児のコリン作動系に影響を与えるため、脳の発達の重要な時期にクロルピリホスに曝露すると、動物の細胞、シナプス、および神経行動異常を引き起こす可能性があります。メチルパラチオンに曝露したラットでは、すべての脳領域でAChE活性が低下し、運動活動やケージの出現障害などの行動の微妙な変化が研究で見つかりました。有機リンは全体として、マウスの手足の長さ、頭囲の減少、および出生後の体重増加率の低下に関連しています。

癌

国際がん研究機関（IARC）は、有機リン酸塩ががんリスクを高める可能性があることを発見しました。テトラクロルビンホスとパラチオンは、「発がん性の可能性がある」、マラチオン、ダイアジノンに分類されました。

原因

OP農薬曝露は、吸入、摂取、および皮膚接触を介して発生します。 OP農薬は、空気や光にさらされるとすぐに劣化するため、消費者にとって比較的安全であると考えられています。ただし、OP残留物は果物や野菜に残る場合があります。特定のOP農薬は、一部の作物での使用が禁止されています。たとえば、メチルパラチオンは一部の作物での使用が禁止されており、他の作物では許可されています。また、サリンやタブンなどの神経剤を使用した意図的な中毒によっても発生します。

例

マラチオン、パラチオン、ダイアジノン、フェンチオン、ジクロルボス、クロルピリホス、エチオン、トリクロルフォンなどの殺虫剤
ソマン、サリン、タブン、VXなどの神経エージェント
トリブフォス、メルフォスなどの除草剤は、リン酸トリクレシルを含む工業用化学物質です。

上記の有機リン酸塩のいずれかへの暴露は、最も一般的にはOP除草剤または殺虫剤で処理された食物の吸入、皮膚吸収、および摂取を通じて起こります。これらの化学物質への曝露は、公共の建物、学校、住宅地、および農業地域で発生する可能性があります。クロルピリホスとマラチオンは、生殖への影響、神経毒性、腎臓/肝臓の損傷、先天性欠損症に関連しています。ジクロルボスは、生殖への影響、神経毒性、腎臓/肝臓の損傷とも関連しています。また、発がん性の可能性があることも認識されています。

病態生理

有機リン中毒に伴う健康への影響は、アセチルコリンエステラーゼがブロックされるため、体内のさまざまな神経や受容体に存在する過剰なアセチルコリン（ACh）の結果です。運動神経でのAChの蓄積は、神経筋接合部でのニコチン発現の過剰刺激を引き起こします。自律神経節シナプスにAChが蓄積すると、副交感神経系のムスカリン発現の過剰刺激を引き起こします。

有機リンは不可逆的かつ非競合的にアセチルコリンエステラーゼを阻害し、AChEのセリンヒドロキシル残基をリン酸化することにより中毒を引き起こし、AChEを不活性化します。 AChEは神経機能にとって重要であるため、アセチルコリンの蓄積を引き起こすこの酵素を阻害すると、筋肉が過剰に刺激されます。これは、コリン作動性シナプス全体に障害を引き起こし、非常にゆっくりと再活性化できます。パラオキソナーゼ（PON1）はOP毒性に関与する重要な酵素であり、OP暴露に対する生物の感受性を決定する際に重要であることがわかっています。

PON1は、加水分解により一部のOPを不活性化できます。 PON1は、クロルピリホスオキソン、ジアゾキソンなどのいくつかのOP殺虫剤の活性代謝物、およびソマン、サリン、VXなどの神経剤を加水分解します。 PON1は、殺虫剤の親化合物ではなく、代謝物を加水分解します。 PON1多型の存在は、このエステラーゼの異なる酵素レベルと触媒効率を引き起こします。これは、異なる個人がOP暴露の毒性効果により影響を受けやすいことを示唆しています。 PON1プラズマ加水分解活性のレベルが高いほど、OP農薬に対する保護が強化されます。ウサギ血清から精製されたPON1を注射されたラットは、対照ラットよりも急性コリン作動性活性に対してより耐性がありました。マウスのPON1ノックアウトは、クロルピリホスなどの農薬の毒性に対してより敏感であることがわかっています。動物実験では、PON1はOPの毒性の調節に重要な役割を果たしますが、その保護の程度は化合物（つまり、クロルピリホスオキソンまたはジアゾキソン）に依存することが示されています。 PON1が有毒OPを分解できる触媒効率により、PON1が生物に提供できる保護の程度が決まります。 PON1の濃度が高いほど、保護が向上します。 PON1活性は新生児でははるかに低いため、新生児はOP曝露に対してより敏感です。 2006年には、成人のPON1レベルで最大13倍の変動が報告され、特にジアゾキソンに対する感受性に関して、新生児とラテン系の母親のグループで最大26倍および14倍の変動が報告されました。さまざまなOPに対する人間の感受性を決定する酵素レベルの変動性のこの広い範囲は、さらに研究されています。

診断

有機リン中毒の暴露と初期の生物学的影響を評価するための多くの測定値が存在します。血液と尿の両方のOP代謝産物の測定は、人が有機リン酸塩に曝露されたかどうかを判断するために使用できます。特に血中では、血漿中のブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）活性、リンパ球中の神経障害標的エステラーゼ（NTE）、赤血球中のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）活性などのコリンエステラーゼの代謝産物。 AChEとBuChEの両方が有機リン酸塩の主な標的であるため、それらの測定はOPへの暴露の指標として広く使用されています。このタイプの診断の主な制限は、OPに応じて、AChEまたはBuChEが抑制される程度が異なることです。したがって、血液および尿中の代謝物の測定では、どのOP剤が中毒の原因であるかを特定していません。ただし、迅速な初期スクリーニングでは、血液中のAChEおよびBuChE活性の測定は、OP中毒の診断を確認するために最も広く使用されている手順です。最も広く使用されているポータブルテストデバイスは、テストメイトChEフィールドテストです。13。これを使用して、血液中の赤血球（RBC）、AChEおよび血漿（疑似）コリンエステラーゼ（PChE）のレベルを約4分で決定できます。このテストは、通常の実験室テストと同じくらい効果的であることが示されており、このため、ポータブルChEフィールドテストは、農薬を毎日使用する人によって頻繁に使用されています。

処理

OP中毒の現在の解毒剤は、OP化合物による阻害からAChEを保護するためのカルバメートでの前処理と、抗コリン薬での曝露後治療で構成されています。抗コリン薬は、過剰なアセチルコリンの影響を打ち消し、AChEを再活性化する働きをします。アトロピンは、プラリドキシムまたは他のピリジニウムオキシム（トリメドキシムやオビドキシムなど）と併用して解毒剤として使用できますが、「-オキシム」の使用は、少なくとも2メタ分析。アトロピンはムスカリン拮抗薬であるため、アセチルコリンの作用を末梢でブロックします。これらの解毒剤はOP中毒による致死を防ぐのに効果的ですが、現在の治療は、曝露後の無能力化、パフォーマンスの低下、または永久的な脳損傷を防ぐ能力を欠いています。アトロピンの有効性は十分に確立されていますが、プラリドキシムの臨床経験から、OP中毒の治療におけるアトロピンの有効性について広範な疑問が生じています。

酵素バイオスカベンジャーは、生理学的標的に到達して毒性効果の発生を防ぐ前に、毒性の高いOPを隔離する前処理として開発されています。コリンエステラーゼ（ChE）、特にヒト血清BChE（HuBChE）の大幅な進歩が見られました。 HuBCheは、ソマン、サリン、タブン、VXなどの神経ガスに幅広い保護を提供できます。 HuBChEは、人間の循環系で非常に長い保持時間も持ち、人間の源からのものであるため、拮抗的な免疫学的応答を生成しません。 HuBChEは現在、OP神経剤中毒に対する保護レジメンへの組み入れについて評価されています。現在、サリン暴露の治療にPON1を使用する可能性がありますが、その触媒効率を高めるには、まず組換えPON1バリアントを生成する必要があります。

研究されている別の潜在的な治療は、クラスIII抗不整脈薬です。組織の高カリウム血症は、OP中毒に関連する症状の1つです。心臓毒性につながる細胞プロセスはよく理解されていませんが、カリウム電流チャネルが関与していると考えられています。クラスIII抗不整脈薬は、心臓細胞のカリウム膜電流をブロックするため、OP中毒の治療薬になる可能性があります。

疫学

有機リン系農薬は世界中で中毒の主な原因の1つであり、農業労働者の年間中毒発生率は国ごとに3〜10％です。

歴史

ジンジャージェイク

OPIDNの顕著な例は、1930年代の禁酒法時代に発生し、アメリカ南部および中西部の何千人もの男性が「薬用」アルコール代替品を飲んだ後に腕と脚の脱力と痛みを発症しました。「ジンジャージェイク」と呼ばれる飲み物には、トリオルトクレジルリン酸（TOCP）を含む粗悪なジャマイカ生ingerエキスが含まれていたため、部分的に可逆的な神経障害が生じました。損傷により、リンプする「ジェイクレッグ」または「ジェイクウォーク」が発生しました。これらは、当時のブルース音楽で頻繁に使用されていた用語です。ヨーロッパとモロッコは、それぞれ汚染された流産と食用油によるTOCP中毒の発生を経験しました。

湾岸戦争症候群

研究は、慢性多症状疾患に苦しんでいるペルシャ湾岸戦争退役軍人に見られる神経学的異常を、有機リン化学神経剤の戦時の組み合わせへの曝露にリンクしている。以前は、退役軍人は心的外傷後ストレス障害（PTSD）である可能性が最も高い心理的障害またはうつ病に苦しんでいると考えられていました。多くの退役軍人には、サリンやソマンなどの神経ガス剤から保護するために、ピリドスチグミンブロマイド（PB）ピルが投与されました。戦時中、退役軍人は有機リン系農薬と神経剤の組み合わせにさらされ、慢性有機リン誘発性遅発性多発神経障害（OPIDP）症候群に関連する症状を引き起こしました。退役軍人で見つかった同様の症状は、クロルピリホスなどの有機リン酸塩によって急性中毒になった職業環境の個人で報告されたものと同じ症状でした。研究では、退役軍人は知的能力および学力、単純な運動能力、記憶障害、および感情機能の障害を経験していることがわかった。これらの症状は、心理的障害ではなく、脳の損傷を示しています。

社会と文化

アメリカ

1988年の連邦殺虫剤、殺菌剤および殺dent剤法（FIFRA）の改正の下で、米国環境保護庁（EPA）は有機リン系農薬を規制しました。その焦点は、当初、食用作物で使用する農薬の登録にありました。 EPAが製造業者の登録申請を審査し、製品の使用が公衆または環境に不当なリスクをもたらさないと判断するまで、米国で農薬を販売することはできません。 1996年、食品品質保護法の成立に伴い、議会は、EPAに対し、既存のすべての農薬耐性を子供向けに特別に考慮して再評価するよう要求しました。これにより、有機リン酸塩から始めて、すべての農薬の健康および環境への影響に関する10年間のレビュープロセスが行われました。そのプロセスの一環として、1999年にEPAは、有機リン酸農薬メチルパラチオンの使用を禁止し、別のOPであるアジンホスメチルの「キッズフード」での使用に対する重要な制限を発表しました。レビュープロセスは2006年に完了し、他の殺虫剤の数千の使用を排除または変更しました。子供を有機リン酸塩のリスクから保護するために、他の立法措置が取られました。

多くの非政府および研究グループ、ならびにEPAの検査局長は、このレビューでは、研究を展開している胎児および子供の発達に対する神経毒性の影響を考慮していないという懸念を表明しています。 OIGレポート。 EPAの有力な科学者グループが、チーフアドミニストレーターのStephen Johnsonに書簡を送り、レビュープロセスにおける発達神経毒性データの欠如を非難しました。 EPA Letter EHPの記事新しい研究は、以前に危害を引き起こすと疑われた用量よりもはるかに低い用量で、特定の「臨界期」に発生する生物に対する毒性を示しました。

成功裏に通過した制限でさえ論争の的になっています。たとえば、1999年にEPAは、家庭でのクロルピリホスの使用を制限しました（商品名Dursban）。しかし、EPAは農業での使用を制限しませんでした。クロルピリホスは、最も広く使用されている農薬の1つです。これはすぐに変更される可能性があります。 2013年2月8日、EPAは、処理された作物からのクロルピリホスの揮発による子供や他の傍観者への潜在的なリスクの予備評価に関するコメントを要求しました。

脆弱なグループ

一部の集団は、農薬中毒に対してより脆弱です。米国では、農家の労働者は、直接噴霧、漂流、流出、処理された作物または土壌との直接接触、または保護具の欠陥または不足により暴露する可能性があります。移民労働者は、成長期の間に慢性暴露の特に高いリスクにさらされる可能性があり、複数の農場で働くため、農薬への暴露が増加する可能性があります。より恒久的な地位にいる農場労働者は、より多くの安全訓練や「季節の農場労働者や日雇い労働者よりも一貫した安全行動の強化」を受ける可能性があります。農薬に記載されている安全警告、または提供されている安全トレーニングを理解する。

移民農作業員集団のより大きな暴露につながる可能性のある他の要因には、安全機器へのアクセスの制限または無制限、農薬使用の管理がほとんどまたはまったくない、文化的要因、潜在的な危険を報告した場合の失業の恐れが含まれます。研究では、「農薬は存在するために感じ、見、味見し、匂いをつけなければならない」という信念を含め、農薬暴露を悪化させる可能性のある農業従事者による重要な信念があることが示されています。皮膚が吸収を妨げ、体の開口部がそれを促進します。暴露は農薬が濡れている場合にのみ起こります。…そして、低レベルではなく急性の慢性暴露が主な危険です。

これは、医学界による慢性農薬中毒の認識および/または診断の困難性または不確実性と相まって、暴露労働者が効果的な治療を受けることを困難にします。移民労働者はまた、健康保険、言語の障壁、移民の地位、費用、文化的要因、交通手段の欠如、失業の恐れ、労働者の報酬給付に対する認識の欠如のために医療を求めることをためらうことがあります。

セルゲイとユリア・スクリパル

2018年3月、Sergei Skripalと彼の娘は、イギリスのソールズベリーで、ノビチョク剤として知られる有機リン酸塩毒で中毒になりました。どちらも公園のベンチに座っている間、意識を失いました。現場への最初の対応者も汚染され、有機リン中毒の症状がありました。 3人とも病院での治療後に生き残った。攻撃に対する責任を継続的に否定しているにもかかわらず、ロシアは中毒の背後にいると疑われています。