オマリズマブ

オマリズマブは 、 Xolairという商品名で販売されており、もともとアレルゲンに対する感受性を低下させるように設計された薬です。高用量のコルチコステロイドには反応せず、慢性自然発症spontaneous麻疹ではあまり反応しない重度のアレルギー性喘息の抑制に使用されています。

オマリズマブは、血液および間質液中の遊離ヒト免疫グロブリンE（IgE）およびmIgE発現Bリンパ球の表面の膜結合型IgE（mIgE）に特異的に結合する組換えDNA由来のヒト化IgG1kモノクローナル抗体です。通常の抗IgE抗体とは異なり、マスト細胞、好塩基球、および抗原提示樹状細胞の表面の高親和性IgE受容体（FcεRI）にすでに結合しているIgEには結合しません。

医療用途

アレルギー性喘息

オマリズマブは、経口または注射用コルチコステロイドで制御できない重度の持続性アレルギー性喘息の治療に使用されます。それらの患者はすでにステップIからステップIVの治療に失敗しており、治療のステップVにあります。このような治療スキームは、喘息のグローバルなイニシアチブ（GINA）によって発行された喘息の管理と予防のために広く採用されているガイドラインと一致しています。、米国国立衛生研究所、および世界保健機関。

慢性自発性aria麻疹

また、H1抗ヒスタミン薬の高用量では治療できない慢性自発性with麻疹（慢性特発性called麻疹とも呼ばれます）の12歳以上の患者の治療にも使用されます。

有害な影響

主な副作用はアナフィラキシー（生命を脅かす全身性アレルギー反応）であり、発生率は1,000人あたり1〜2人です。他のタンパク質および抗体薬と同様に、オマリズマブもアナフィラキシーを引き起こしますが、抗体薬の中で比較的低い頻度です。アレルギー反応は、おそらく抗体薬物の結合特性によるものではなく、抗体のタンパク質の性質によるものです。オマリズマブを使用する患者は、一般にアレルギー性が強いです。したがって、薬はアナフィラキシー反応を含むアレルギーを抑制する目的で投与されますが、注射後すぐには機能しません。

また、脳卒中や心臓病のリスクも約60％増加します。

IgEは、免疫細胞のがん細胞の認識に重要な役割を果たす可能性があります。したがって、IgE受容体とオマリズマブの相互作用を無差別にブロックすると、予期しないリスクが生じる可能性があります。 2003年に初期のフェーズIからフェーズIIIの臨床試験にプールされたデータは、対照被験者（0.2％）と比較して、オマリズマブのレシピエント（0.5％）で発生する悪性腫瘍の数値の不均衡を示しました。この不均衡を明らかにするために、67のフェーズIからIVの臨床試験までのはるかに包括的なデータを使用して、プール分析に基づいてより最近の研究が行われました。事前に指定された一次解析では、32の無作為化二重盲検プラセボ対照（RDBPC）試験で一次悪性腫瘍の発生率を評価しました。この分析では、すべての臨床試験で11,459人のユニークな患者が存在しました（7,789人がオマリズマブを受けました）。一次分析では、25人の患者の悪性腫瘍を特定しました（RDBPC試験）：4,254人のオマリズマブ治療患者のうち14人、3,178人のプラセボ治療患者のうち11人。オマリズマブおよびプラセボで治療された患者の観察期間1,000患者年あたりの発生率は、それぞれ4.14（95％CI、2.26-6.94）および4.45（95％CI、2.22-7.94）でした。対応するレート比は0.93（95％CI、0.39-2.27）でした。原発性悪性腫瘍はさまざまな組織型であり、多くの異なる臓器系で発生しました。組織のクラスターは特定されませんでした。したがって、このプールされた分析では、RDBPC試験におけるオマリズマブ治療と悪性腫瘍のリスクとの間に関連性は認められないと結論付けました。レート比は1未満でした。データは、オマリズマブ療法と悪性腫瘍との因果関係がありそうもないことを示唆しています。

薬剤を投与された患者において、喘息に関連する全身性血管炎のまれな形態である多発血管炎（チャーグ-ストラウス症候群）を伴う好酸球性肉芽腫症の誘導の可能性について以前に懸念が提起されました。喘息患者のオマリズマブに関するノバルティス・アーガスのグローバル医薬品安全性データベースを使用してチャーグ・ストラウス症候群の症例を特定および分析したレトロスペクティブ・レビューは、チャーグ・ストラウス症候群が原因不明の好酸球性障害を有する患者に発症する可能性があることを示していますこの治療を受けている患者の間で一般的なコルチコステロイドの中止。

作用機序

アレルギーのある人は、吸入により摂取する無害な環境物質の1つまたは複数に含まれるいくつかまたは多くのタンパク質（例えば、ハウスダストダニ、花粉、カビ、ペットの動物のふけなど）に免疫応答するように敏感です。空気中のアレルゲン）と摂取（小麦（グルテン）、ピーナッツ、ナッツ、貝、その他の食物アレルゲン）、または皮膚（例：蜂と火蟻の刺傷、ラテックス手袋）。これらの個体では、アレルゲン特異的およびアレルゲン非特異的の両方のIgE分子は、マスト細胞および好塩基球の表面の高親和性IgE受容体（FcεRI）に結合します。アレルゲン物質が感作された個体によって相当量摂取される場合を含むが、これに限定されない特定の条件下では、アレルゲンタンパク質は、マスト細胞および好塩基球の表面上のFcεRIによって結合されたアレルゲン特異的IgEに結合し、ヒスタミン、ロイコトリエン、トリプターゼ、炎症性サイトカインなどの多くの薬理学的メディエーターを放出し、さまざまなアレルギー症状/疾患を引き起こす炎症細胞。

抗IgE治療抗体と抗IgE治療の薬理学的メカニズムを設計する理論的根拠は、抗IgE治療の発明者であるTse Wen Changと彼の同僚による総説記事にまとめられています。オマリズマブは、FcεRIが結合する部位と重複するIgE上の抗原性エピトープに結合することにより、マスト細胞および好塩基球上のFcεRIへのIgEの結合を阻害します。典型的な抗IgE抗体は細胞表面のFcεRI結合IgEを架橋し、それによってFcεRIを凝集させ、マスト細胞と好塩基球を活性化して、密に詰まった嚢に保存された化学メディエーターの大群を放出できるため、この機能はその薬理効果に重要ですセル。ただし、IgEが受容体に結合すると、オマリズマブが結合するIgEの抗原性エピトープは受容体によって立体的に妨げられ、オマリズマブの結合にアクセスできないため、通常の抗IgE抗体ではおそらく避けられないアナフィラキシー効果が回避されます。さらに、多くの細胞タイプの低親和性IgE受容体（FcεRII）への結合に関与するIgE上のペプチド要素はFcεRIへの結合に関与するペプチド要素とは異なりますが、オマリズマブは、立体障害によりIgEのFcεRIIへの結合も妨げます。 IgEのFcεRIとFcεRIIの両方への結合の減少は、IgEを介したアレルギー反応の減衰に大きな影響を及ぼします。

おそらく、抗IgE療法が設計された時点では予見されず、臨床試験中に発見された最も劇的な効果は、患者の遊離IgEがオマリズマブによって枯渇するため、好塩基球上のFcεRI受容体、マスト細胞、および樹状細胞はやや異なる動態で徐々にダウンレギュレートされ、これらの細胞はアレルゲンによる刺激に対してはるかに感受性が低くなります。したがって、この点で、治療用抗IgE抗体は、マスト細胞の脱顆粒を伴う様々なアレルギー性および非アレルギー性疾患に対するオマリズマブの効果の基本的なメカニズムを提供する、強力なマスト細胞安定剤の新しいクラスを表します。多くの研究者が、オマリズマブで治療された患者の炎症状態を下げるのに役立つ多くの薬理効果を特定または解明しました。

アレルギー疾患におけるIgE

さまざまな化学構造および製剤のコルチコステロイドは、さまざまな所望の効力および薬物動態を提供し、一般的に全身または局所的に炎症プロセスを効果的に抑制するが、さまざまなアレルギー疾患の重篤な症例を治療するための医学の中心である。オマリズマブの導入前は、アレルギー性または非アレルギー性に関係なく、中等度から重度の喘息の症例は一般にコルチコステロイドおよび気管支拡張薬で治療されていました。臨床医は、喘息およびその他のさまざまなアレルギー性疾患および病態の病因におけるIgEの役割、より正確には、さまざまな免疫因子および薬理学的メディエーター間のIgEの相対的な重要性を分析する説得力のある理由を持っていませんでした。 IgE経路に介入する薬剤としてのオマリズマブの利用可能性は、多くの臨床研究者に、さまざまなアレルギー性疾患、場合によっては明らかにアレルギー性疾患と見なされない疾患におけるIgEの役割を調べる機会を提供しました。

アレルギー性疾患の潜在的な治療としての抗IgE療法の適用可能性を調査するという実用的な目標の達成に関連して、喘息、アレルギー性鼻炎、ピーナッツアレルギー、慢性特発性ur麻疹に対するTNX-901およびオマリズマブの多くの企業主催の臨床試験、アトピー性皮膚炎、およびその他のアレルギー性疾患は、これらの一般的なアレルギー性疾患の病因におけるIgEの役割を定義するのに役立ちました。例えば、喘息に対するオマリズマブの臨床試験結果は、IgEが喘息の病因において中心的な役割を果たすかどうかという長い議論を明確に解決しました。重度の持続性アレルギー性喘息患者の治療選択肢としての薬剤の利用可能性は、重度の喘息患者を治療する医師に、喘息が本質的にアレルギー性か非アレルギー性かを徐々に説得しました。

様々なアレルギー性疾患といくつかの非アレルギー性疾患、特に炎症性皮膚疾患に関して、オマリズマブの多くの研究者主導の事例研究または小規模パイロット研究が実施されています。これらの疾患には、アトピー性皮膚炎、さまざまなサブタイプの物理的ur麻疹（太陽、寒冷誘発、局所熱誘発、または遅延圧力誘発）、およびアレルギー性気管支肺などの比較的一般的ではないアレルギーまたは非アレルギー疾患または状態のスペクトルが含まれますアスペルギルス症、皮膚または全身性肥満細胞症、蜂毒感受性（アナフィラキシー）、特発性アナフィラキシー、好酸球関連胃腸障害、水疱性類天疱瘡、間質性膀胱炎、鼻ポリープ、特発性血管腫、一般的に肯定的な結果は、IgEがこれらの疾患において直接的または間接的に重要な役割を果たす可能性があり、したがってIgE経路への介入が効果的な治療戦略である可能性を示唆しています。これらのケーススタディおよびパイロットスタディのいくつかの結果は、その後、製薬会社がオマリズマブを販売して、いくつかの疾患で大規模な試験を実施するよう説得しました。

非アレルギー性疾患における役割

いくつかのグループは、オマリズマブが非アレルギー性喘息患者に有効である可能性があるという臨床試験結果を報告しています。これは、上記の抗IgE療法の薬理学的メカニズムの一般的な理解に反しているようです。さらに、オマリズマブの有効性と安全性が研究されている疾患の中には、外部抗原に対する過敏症反応が関与していないため、アレルギー性疾患ではないものもあります。例えば、慢性特発性ur麻疹の症例の一部と水疱性類天疱瘡のすべての症例は明らかに自己免疫疾患です。慢性特発性ur麻疹の残りの症例および身体ur麻疹の異なるサブタイプの症例については、疾患の発現に至る内部異常は確認されていません。これらの開発にもかかわらず、これらの疾患の多くは皮膚の炎症反応とマスト細胞の活性化を伴うことは明らかです。ますます多くの論文で、IgEがマスト細胞の活性を増強し、オマリズマブがマスト細胞安定化剤として機能し、これらの炎症細胞の活性を低下させることが示されています。

化学と製剤

オマリズマブは、適応チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株の細胞によって産生されるグリコシル化IgG1モノクローナル抗体です。抗体分子は、大規模バイオリアクターを使用した細胞培養プロセスで宿主細胞から分泌されます。培養の最後に、培地に含まれるIgGは吸着剤としてプロテインAを使用したアフィニティーカラムで精製され、続いてクロマトグラフィーステップで精製され、最終的にUF / DF（対限外ろ過/深層ろ過）で濃縮されます。オマリズマブは、ジェネンテックとのパートナーシップ契約により、ノバルティスのフニンゲの製造工場（フランス）で製造されています。

オマリズマブは、数年前から乾燥粉末製剤でのみ提供されていたため、注射前に治療医の診療所のシェーカーの助けを借りて、あらかじめパックされた溶媒で再構成する必要がありました。事前に充填されたシリンジ液体製剤が多くの国で利用可能になりました。

歴史

テキサス州ヒューストンに本拠を置くバイオ医薬品企業であるタノックスは、1987年に抗IgEプログラムを開始し、抗体医薬品候補を作成し、抗IgE治療アプローチに関する最初の特許出願を提出しました。キメラ抗体（後にCGP51901と命名され、さらにヒト化抗体、TNX-901またはタリズマブに発展しました）。抗IgE治療の概念は、プログラムの初期には十分に受け入れられませんでした。抗IgEプログラムへの資金提供を求めるため、タノックスの2人の科学者であるナンシー・T・チャンとツェ・ウェン・チャンは、米国、カナダ、ヨーロッパ、日本、およびその他の国の約25の製薬および大規模なバイオテクノロジー企業を訪問しましたチバガイギー（1996年にサンドと合併してノバルティスを結成）の代表者は、反IgEプログラムを科学的に興味深いと考え、タノックスとチバガイギーの幹部は、1990年に反IgEプログラムを開発するための協力協定に署名しました。。

1991年、FDAの役人/科学者とのIND（「調査新薬」）の数回のラウンドの後、FDAはCGP51901が人間の被験者でテストされるようにうなずきました。抗IgE抗体に対するINDの初めての承認は、FDAの役人とタノックス/チバガイギーの両チームのプロフェッショナリズムの勇敢な実証とみなされました。 INDの前の議論に参加した科学者は、通常の抗IgE抗体（すなわち、CGP51901の結合特異性のセットを持たない抗体）がマスト細胞と好塩基球を常に活性化し、注入された人にアナフィラキシーショックとおそらく死をもたらすことを理解しました。この懸念にもかかわらず、彼らは提示された科学データに基づいて、CGP51901はこの点で通常の抗IgE抗体との明確な区別が絶対に必要であるという同じ見解に至りました。 1991年から1993年にかけて、Ciba-GeigyとTanoxの研究者および喘息/アレルギー分野の主要な臨床研究グループ（Steven Holgate率いる）は、イギリスのサウサンプトンでCGP51901の第1相臨床試験に成功し、試験した抗体が安全です。 1994年から1995年にかけて、Tanox / Ciba-Geigyチームは、テキサス州の重度のアレルギー性鼻炎患者を対象にCGP51901の第2相試験を実施し、CGP51901がアレルギー症状の緩和に安全かつ有効であることを示しました。

タノックス/チバガイギーの抗IgEプログラムが勢いを増している間、ジェネンテックは1993年に喘息や他のアレルギー疾患の抗体治療薬を開発するための抗IgEプログラムも発表した。 Genentechの科学者は、CGP51901と同様の結合特異性を持つマウス抗IgEモノクローナル抗体を作成し、その後抗体をヒト化しました（この抗体は後に「omalizumab」と名付けられました）。これは、タノックスに大きな懸念を引き起こしました。なぜなら、その抗IgE技術を開示し、1989年にジェネンテックにCGP51901とTNX-901になる抗IgE抗体候補を送り、後者が確立を検討する目的で評価するためでした企業パートナーシップ。タネンはジェネンテックから和解を得ることができなかったため、営業秘密の侵害でジェネンテックに対して訴訟を起こしました。偶然にも、タノックスは1995年に欧州連合と米国から抗IgE発明に関する主要な特許を取得し始めました。ジェネンテックとタノックスは3年間の法的なもつれの後、法廷外で訴訟を解決し、タノックス、ノバルティス、 Genentechは、1996年に抗IgEプログラムを共同開発するために3者間パートナーシップを結成しました。オマリズマブはTNX-901よりも優れた製造プロセスを備えていたため、さらなる開発の選択肢として選ばれました。オマリズマブに関する多くの企業が後援する臨床試験と医師主導の症例シリーズ研究が1996年から計画および実施されており、多くの研究報告書、特に臨床試験結果の報告書が2000年頃から公開されています。この記事の他のセクションで参照されています。 2007年、GenetechはTanoxを1株あたり20ドルで約9億ドルで購入しました。

社会と文化

長期投与の必要性、したがってオマリズマブ治療レジメンの高コスト、および長期安全性への懸念により、特に医療資金が比較的少ない発展途上国では、治療はまだあまり一般的ではありません。広範囲の使用に対する別の障壁は、注射可能な剤形であり、患者は治療中に2〜4週間ごとに医師のオフィスまたは診療所を訪れる必要があります。 2010年8月、英国国立臨床研究所（NICE）は、オマリズマブを12歳未満の子供に対する国民健康サービス（NHS）に処方すべきではないと判断し、喘息慈善団体からの広範な非難を引き起こしました。 NICEは、バイアルあたり250ポンドを超える化合物の高コストは、生活の質の十分な増加を表さないと結論付けました。しかし、2013年3月7日に、NICEはオマリズマブの手当に関する「最終草案ガイダンス」を発行しました。製造業者であるノバルティスによる追加の分析と患者アクセス計画（PAS）の提出に続いて、成人、青年、および小児の重度の持続性アレルギー性喘息を治療するための選択肢として、この薬を推奨しました。

2013年8月、TIGERトライアルを担当したライデン大学医療センターの研究者が、無関係な研究詐欺で解雇されました。その結果、TIGERトライアルは中止されました。