ノルフロキサシン

ノルフロキシンというブランド名で販売されているノルフロキサシンは、フルオロキノロン系抗生物質のクラスに属する抗生物質です。尿路感染症、婦人科感染症、前立腺の炎症、go病、膀胱感染症の治療に使用されます。点眼薬は1歳以上の子供での使用が承認されています。

ノルフロキサシンは、まれな重篤な副作用に加えて、自発的な腱断裂や不可逆的な末梢神経障害を伴います。腱の問題は、治療が完了してからずっと後に現れ、重篤な場合には生涯の障害を引き起こす可能性があります。

1977年に特許を取得し、1983年に医療用として承認されました。

医療用途

1986年の米国食品医薬品局（FDA）による最初の承認には、次の適応が含まれていました。

• 合併症のない尿路感染症（膀胱炎を含む）
• 複雑な尿路感染症（使用制限）
• 合併症のない尿道および頸部go病（ ただし、この適応症は、細菌耐性により一部の専門家によって有効であるとは考えられていません ）
• 大腸菌による前立腺炎。
• 梅毒治療：ノルフロキサシンは梅毒の治療に効果的であることが示されていません。 go病を治療するために短時間高用量で使用される抗菌剤は、梅毒の保温の症状を隠したり、遅らせたりすることがあります。

フルオロキノロンは、腸チフスおよびパラチフスの治療に時々使用されますが、ここで、ノルフロキサシンは他のフルオロキノロンより臨床的失敗が多かったことに注意する必要があります（417人の参加者、5回の試験）。

眼科では、ノルフロキサシンの認可された使用は、影響を受けやすい細菌によって引き起こされた結膜感染の治療に限定されています。

ノルフロキサシンが原因クロストリジウム・ディフィシル感染症のスーパーや恒久的な神経だけでなく、腱損傷のリスクにアイルランド共和国で制限されています。その結果、急性および慢性の複雑な腎臓感染症での使用が認可されましたが、結果として撤回されました。

欧州医薬品庁も2008年に、尿路感染症の治療に経口ノルフロキサシンの使用を制限することを推奨していました。 CHMPは、急性または慢性の複雑な腎lone腎炎の治療にノルフロキサシンの販売承認を使用する場合、この適応症のリスクを上回る利益はないため、撤回すべきであると結論付けました。 CHMPは、医師は複雑な腎lone腎炎に対して経口ノルフロキサシンを処方すべきではなく、このタイプの感染症に対してすでに経口ノルフロキサシンを服用している患者を別の抗生物質に切り替えることを検討すべきだと述べた。

ノルフロキサシンは、腹水液のタンパク質レベルが低く、腎機能障害、重度の肝疾患、自発性細菌性腹膜炎または食道静脈瘤出血の既往がある肝硬変患者の自発性細菌性腹膜炎の予防に使用されます。

注：ノルフロキサシンは、世界中のさまざまな規制機関によって他の用途に使用が許可または制限されている場合があります。

禁忌

上記のように、認可された使用の下で、ノルフロキサシンは、細菌耐性のために一部の専門家によって特定の性感染症の治療に対して禁忌と見なされています。

ノルフロキサシンは、腱炎、腱断裂の病歴がある人、およびフルオロキノロンに対する過敏症がある人には禁忌です。

2008年の添付文書には、3つの禁忌があります。

• 「ノロキシン（ノルフロキサシン）は、ノルフロキサシンまたは抗菌薬のキノロングループのメンバーの使用に関連する過敏症、腱炎、または腱断裂の病歴のある人には禁忌です。」
• 「ノルフロキサシンを含むキノロンは、in vitroでCYP1A2を阻害することが示されています。CYP1A2により代謝される薬物（カフェイン、クロザピン、ロピニロール、タクリン、テオフィリン、チザニジンなど）と併用すると、通常の用量で投与すると基質薬物濃度が増加する可能性があります。ノルフロキサシンと併用してこれらの薬を服用している患者は注意深く監視する必要があります。」
• 「チザニジンとの併用は禁忌です」

ノルフロキサシンは、小児集団内では禁忌とみなされています。

• 妊娠

ノルフロキサシンは、血液胎盤と血液乳関門を急速に通過することが報告されており、胎児組織に広く分布しています。このため、ノルフロキサシンおよびその他のフルオロキノロンは、自然流産および先天性欠損症のリスクがあるため、妊娠中は禁忌です。フルオロキノロンは母乳中に存在すると報告されており、授乳中の子供に引き継がれます。これにより、子供が処方されたり、薬を服用したことがない場合でも、子供が有害反応を起こすリスクが高まります。このクラス。より安全な代替手段が一般的に入手可能であるため、ノルフロキサシンは妊娠中、特に妊娠初期には禁忌です。製造業者は、妊娠中に利益がリスクを上回る場合にのみノルフロキサシンの使用を推奨しています。

• 子供達

1998年のレトロスペクティブ調査では、小児集団におけるノルフロキサシンの承認されていない使用に関して多数の副作用が記録されていることがわかりました。フルオロキノロンは、2つの例外を除き、死亡のリスクと筋骨格系への永久的な損傷のために、FDAから子供への使用が認可されていません。シプロフロキサシンは、大腸菌および吸入炭thr菌による合併症性尿路感染症および腎lone腎炎の治療薬として認可されており（暴露後）、レボフロキサシンは吸入炭thr菌（暴露後）の治療について最近認可されています。しかし、フルオロキノロンは、英国の嚢胞性線維症の小児の下​​気道感染症の治療に認可されています。

有害な影響

一般に、フルオロキノロンは忍容性が高く、ほとんどの副作用は軽度から中程度です。時折、深刻な悪影響が発生します。一般的な副作用には、頭痛や不眠症だけでなく、吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸への影響も含まれます。

フルオロキノロンで治療された患者の有害事象の全体的な割合は、他の抗生物質クラスで治療された患者で見られるものとほぼ同じです。米国疾病管理センターの研究では、フルオロキノロンで治療された患者は、セファロスポリンまたはマクロライドで治療された患者よりも救急部門に通うほど重篤な有害事象を経験したが、ペニシリン、クリンダマイシン、スルホンアミド、またはバンコマイシンで治療された患者よりも頻度が低いことがわかった。

市販後サーベイランスにより、フルオロキノロン抗菌性クラスのすべてのメンバーに関連する、比較的まれだが深刻なさまざまな副作用が明らかになりました。これらの中で、腱の問題および神経障害性重症筋無力症の症状の悪化は、米国では「ブラックボックス」警告の対象です。フルオロキノロン投与に関連する最も重篤な形態の腱障害は腱断裂であり、大部分の症例ではアキレス腱が関与しています。若者は通常、良好な回復を経験しますが、永続的な障害が発生する可能性があり、高齢の患者ではより可能性が高いです。シプロフロキサシンまたはレボフロキサシンで治療された患者におけるフルオロキノロン関連アキレス腱断裂の全体的な頻度は、100,000治療あたり17と推定されています。高齢者および局所または全身コルチコステロイド療法への最近の曝露のある人では、リスクが大幅に上昇しています。コルチコステロイドの同時使用は、キノロン関連腱断裂のほぼ3分の1に存在します。腱の損傷は、フルオロキノロン療法が完了した後、および最大1年後に現れることがあります。

FQは、電位依存性カリウムチャネルをブロックすることにより、QT間隔を延長します。 QT間隔の延長は、トルサードドポアント、生命を脅かす不整脈につながる可能性がありますが、実際には、最も広く処方されているフルオロキノロン（シプロフロキサシンとレボフロキサシン）がQT間隔を最小限に延長するだけであるため、実際にはこれは比較的まれに見えます。

クロストリジウム・ディフィシルに関連した下痢は、抗菌薬、特にクリンダマイシン、セファロスポリン、フルオロキノロンなどの幅広い活性を有するものの使用に関連して発生する可能性があります。フルオロキノリン治療は、広範囲のセファロスポリンに関連するリスクと同等またはそれより低いリスクに関連しています。フルオロキノリンの投与は、特に病原性のあるクロストリジウム株の獲得と増殖に関連している可能性があります。

米国の処方情報には、末梢神経障害のまれなケースに関する警告が含まれていますが、これは永続的である可能性があります。他の神経系への影響には、不眠、落ち着きのなさ、まれに発作、けいれん、精神病などがあります。他のまれで重篤な有害事象がさまざまな程度の因果関係で観察されています。

急性の過剰摂取で発生する可能性のあるイベントはまれであり、腎不全や発作が含まれます。小児や高齢者などの感受性の高い患者グループは、治療中の副作用のリスクが高くなります。

相互作用

シトクロムP450システムによって代謝される薬物の毒性は、いくつかのキノロンの併用によって強化されます。ノルフロキサシンを含むキノロンは、ワルファリンまたはその誘導体または類似の薬剤を含む経口抗凝固薬の効果を高める可能性があります。これらの製品を同時に投与する場合、プロトロンビン時間またはその他の適切な凝固検査を綿密に監視する必要があります。同時投与により、クマジンのワルファリン活性が危険なほど増加する場合があります。 INRは注意深く監視する必要があります。また、GABA A受容体と相互作用し、神経学的症状を引き起こす可能性があります。この効果は、特定の非ステロイド系抗炎症薬によって増強されます。ノルフロキサシンを含むキノロンと非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）の併用投与は、CNS刺激および痙攣発作のリスクを高める可能性があります。したがって、ノルエイロキサシンは、NSAIDSを同時に受けている人には注意して使用する必要があります。

シクロスポリンの血清レベルの上昇は、シクロスポリンとノルフロキサシンの併用で報告されています。したがって、シクロスポリンの血清レベルを監視し、これらの薬剤を併用する場合は適切なシクロスポリンの投与量を調整する必要があります。

ノルフロキサシンを含むキノロンとグリブリド（スルホニル尿素剤）の併用投与は、まれに重度の低血糖症を引き起こしました。したがって、これらの薬剤を併用する場合は、血糖値の監視が推奨されます。

薬

いくつかのキノロンは、シトクロムP-450システムに抑制効果を発揮し、それによりテオフィリンクリアランスを低下させ、テオフィリン血中濃度を増加させます。 CYP1A2によって主に代謝される特定のフルオロキノロンと他の薬物（テオフィリン、メチルキサンチン、チザニジンなど）の同時投与は、血漿濃度の増加をもたらし、同時投与された薬物の臨床的に重大な副作用につながる可能性があります。さらに、他のフルオロキノロン、特にエノキサシン、および程度は低いがシプロフロキサシンとペフロキサシンもテオフィリンの代謝クリアランスを阻害します。

このような薬物相互作用は、キノロン環の分子構造の変更、特にNSAIDSとテオフィリンを含む相互作用に関連しています。このように、フルオロキノロンを含むこれらの薬物相互作用は、クラス効果ではなく薬物特異的であるように見えます。フルオロキノロンは、カフェインの代謝とレボチロキシンの吸収を妨げることも示されています。カフェインの代謝への干渉は、カフェインのクリアランスの減少とその血清半減期の延長につながり、カフェインの過剰摂取を引き起こす可能性があります。これにより、カフェインのクリアランスが低下し、血漿の半減期が長くなり、ノルフロキサシンを服用中にカフェインを含む製品が消費されると、血漿中のカフェインが蓄積する可能性があります。

フルオロキノロン療法を受けている間のNSAID（非ステロイド抗炎症薬）の使用は、発作障害を含むがこれに限定されない重度の中枢神経系副作用のリスクがあるため禁忌です。 7位に非置換ピペラジニル部分を有するフルオロキノロンは、NSAIDおよび/またはそれらの代謝産物と相互作用する可能性があり、GABA神経伝達の拮抗作用をもたらします。

ノルフロキサシンの併用はまた、まれにシクロスポリンを投与された患者の血清クレアチニンの一時的な上昇と関連しており、スルホニル尿素による重度の低血糖をもたらしました。メトトレキサートの腎尿細管輸送は、ノルフロキサシンの同時投与により阻害される可能性があり、メトトレキサートの血漿レベルの上昇につながる可能性があります。これにより、メトトレキサートの毒性反応のリスクが高まる可能性があります。

経口コルチコステロイドによる現在または過去の治療は、特にフルオロキノロンを服用している高齢患者において、アキレス腱断裂のリスク増加と関連しています。

過剰摂取

過剰摂取の治療には、誘発された嘔吐または胃洗浄による胃の排出が含まれます。慎重な監視と支持療法、腎機能と肝機能の監視、および適切な水分補給の維持がメーカーによって推奨されています。制酸剤を含むマグネシウム、アルミニウム、またはカルシウムの投与は、ノルフロキサシンの吸収を減らすことができます。

作用機序

ノルフロキサシンは、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に対して活性な広域抗生物質です。これは、細菌DNAの分離に必要な酵素であるタイプIIトポイソメラーゼであるDNAジャイレース、および細胞分裂を阻害するトポイソメラーゼIVを阻害することにより機能します。ノルフロキサシンはDNAジャイレースには結合しませんが、基質DNAには結合します。 2001年のレビューでは、フルオロキノロンの細胞毒性は、（1）トポイソメラーゼ-キノロン-DNA複合体の不可逆型への変換、および（2）トポイソメラーゼの変性による二本鎖切断の生成を含む2段階プロセスである可能性が高いことが示唆されています。

薬物動態

「ノルフロキサシンの吸収は、200 mg、400 mg、800 mgの単回投与後に急速になります。それぞれの用量で、投与の約1時間後に、血清、血漿の平均ピーク濃度が0.8、1.5、2.4μg/ mLになります。血清および血漿中のノルフロキサシンの有効半減期は3〜4時間です。ノルフロキサシンの定常状態の濃度は、投与後2日以内に達成されます。腎排泄は、腎クリアランス率が高い（約275 mL / min）ことから明らかなように、糸球体濾過と尿細管分泌の両方によって起こります。薬物投与の24時間以内に、投与量の26〜32％がノルフロキサシンとして尿に回収され、さらに5〜8％が抗菌力の低い6つの活性代謝物として尿に回収されます。その後、わずかな割合（1％未満）の線量しか回復しません。糞便の回復は、投与量のさらに30％を占めます。単回400 mg投与の2〜3時間後、尿中の尿中濃度は200μg/ mL以上になります。健康なボランティアでは、400 mgの投与後少なくとも12時間、平均尿中ノルフロキサシン濃度は30μg/ mLを超えたままです。尿のpHはノルフロキサシンの溶解度に影響を与える可能性があります。ノルフロキサシンは尿のpH 7.5で最も溶けにくく、この値を上回るおよび下回るpHではより大きな溶解度が生じます。ノルフロキサシンの血清タンパク質結合は10〜15％です。」Noroxinの2009年の添付文書から引用。

生体内変化は肝臓と腎臓を経由し、半減期は3〜4時間です。

歴史

キノロン系抗菌剤の最初のメンバーは、腎排泄と尿中に濃縮される傾向があるため、主に尿路感染症の治療に使用されるナリジクス酸などの比較的効力の低い薬剤でした。 1979年、杏林製薬株式会社の製薬部門が申請した特許の公開により、ノルフロキサシンの発見と、フッ素原子のキノロン環への結合を含む特定の構造修飾が抗菌力を劇的に高めることが実証されました。

初期のフルオロキノロンと比較してノルフロキサシンの抗菌活性が大幅に増加したにもかかわらず、広く使用されている抗生物質にはなりませんでした。他の企業は、ノルフロキサシン特許の公開後、フルオロキノロン発見プログラムを開始しました。バイエルファーマシューティカルズは、ノルフロキサシン構造に単一の炭素原子を追加することで、さらに4から10倍の活性の改善をもたらすことを発見しました。

キョーリンは、ノロキシンというブランド名でノルフロキサシンを輸入および販売する独占的ライセンス（米国を含む特定の国で）をメルク・アンド・カンパニー・インクに付与しました。米国食品医薬品局（FDA）は、1986年10月31日に米国での販売についてノロキシンを承認しました。

可用性

ほとんどの国では、すべての製剤に処方箋が必要です。コロンビア（南アメリカ）では、LaboratoriosBussiéからAmbigramで販売されています。

米国では、2014年4月にノロキシンは製造中止になりました。詳細については、ノルフロキサシン（ノロキシン）の最新の添付文書を参照してください。