神経毒性

神経毒性は、生物学的、化学的、または物理的因子が中枢および/または末梢神経系の構造または機能に悪影響を与える毒性の一種です。物質、特に神経毒にさらされると、神経組織に永続的または可逆的な損傷を引き起こすような方法で神経系の正常な活動が変化するときに発生します。これは最終的に、脳や神経系の他の部分の信号を伝達および処理する細胞であるニューロンを破壊または殺すことさえあります。神経毒性は、臓器移植、放射線治療、特定の薬物療法（化学療法で使用される物質など）、娯楽薬物の使用、重金属への暴露、特定の種の毒蛇、殺虫剤、特定の工業用洗浄溶剤、および特定の自然の発生物質。症状は暴露後すぐに現れるか、遅れる場合があります。それらには、手足の弱さまたはしびれ、記憶喪失、視力、および/または知性、制御不能な強迫的および/または強迫的行動、妄想、頭痛、認知および行動の問題、および性機能障害が含まれる場合があります。家庭での慢性カビ暴露は、数か月から数年の暴露では現れないかもしれない神経毒性につながる可能性があるという強力な証拠があることに注意してください。上記のすべての症状は、カビのマイコトキシンの蓄積と一致しています。

神経毒性という用語は、神経毒の関与を意味します。ただし、 神経毒性という用語は、物理的な脳損傷を引き起こすことが知られているが、特定の神経毒が特定されていない状態を表すために、より緩やかに使用される場合があります。

多くの物質がニューロンの死をもたらさずに神経認知機能を損なう可能性があるため、神経認知障害の存在だけでは、通常、神経毒性の十分な証拠とは見なされません。これは、物質の直接的な作用によるものである可能性があり、障害および神経認知障害は一時的であり、物質が体から除去されると解消します。場合によっては、レベルまたは暴露時間が重要であり、特定の用量または期間でのみ神経毒性になる物質もあります。過剰な薬物使用の結果として神経毒性を引き起こす最も一般的な天然の脳毒素のいくつかは、ベータアミロイド（Aβ）、グルタミン酸、ドーパミン、および酸素ラジカルです。高濃度で存在する場合、それらは神経毒性および死（アポトーシス）につながる可能性があります。細胞死から生じる症状には、運動制御の喪失、認知機能の低下、自律神経系の機能障害などがあります。さらに、神経毒性はアルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の主な原因であることがわかっています。

神経毒性薬

ベータアミロイド

Aβは、高濃度で存在すると、脳に神経毒性と細胞死を引き起こすことがわかりました。 Aβは、タンパク質鎖が間違った位置で切断されたときに発生する突然変異の結果として生じ、その結果、異なる長さの鎖が使用できなくなります。したがって、それらは分解されるまで脳内に残されますが、十分に蓄積すると、ニューロンに有毒なプラークを形成します。 Aβは中枢神経系のいくつかの経路を使用して、細胞死を引き起こします。例はニコチン性アセチルコリン受容体（nAchR）であり、これはニコチン刺激に応答して細胞の表面に沿って一般的に見られる受容体であり、ニコチン刺激をオンまたはオフにします。 Aβは、細胞死を引き起こす別のシグナル伝達受容体であるMAPキナーゼとともに、脳内のニコチンのレベルを操作することがわかりました。 Aβが調節する脳内の別の化学物質はJNKです。この化学物質は、通常は脳の記憶制御として機能する細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）経路を停止します。その結果、この記憶優先経路は停止し、脳は本質的な記憶機能を失います。記憶喪失は、ADを含む神経変性疾患の症状です。 Aβが細胞死を引き起こす別の方法は、AKTのリン酸化によるものです。これは、リン酸元素がタンパク質のいくつかの部位に結合しているために起こります。このリン酸化により、AKTは細胞死を引き起こすことが知られているタンパク質であるBADと相互作用できます。したがって、Aβの増加はAKT / BAD複合体の増加を引き起こし、通常は細胞死を停止するように機能する抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の作用を停止させ、ニューロンの破壊の加速とADの進行を引き起こします。

グルタミン酸

グルタミン酸は、高濃度で発見されたときにニューロンに有毒な脅威をもたらす脳で発見された化学物質です。この濃度平衡は非常にデリケートであり、通常は細胞外でミリモル量で見られます。乱されると、脳からグルタミン酸を排出するポンプのように作用するグルタミン酸トランスポーターの変異の結果として、グルタミン酸の蓄積が起こります。これにより、血液中のグルタミン酸濃度が脳内よりも数倍高くなります。体は、グルタミン酸塩を血流から脳のニューロンに送り込むことにより、2つの濃度間の平衡を維持するように作用する必要があります。突然変異が発生した場合、グルタミン酸トランスポーターは細胞にグルタミン酸を送り返すことができません。したがって、グルタミン酸受容体でより高い濃度が蓄積されます。これにより、イオンチャネルが開き、カルシウムが細胞に入り、興奮毒性を引き起こします。グルタミン酸は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDA）をオンにすることで細胞死をもたらします。これらの受容体は、細胞内へのカルシウムイオン（Ca2 +）の放出を増加させます。その結果、Ca2 +の濃度が増加すると、ミトコンドリアへのストレスが直接増加し、一酸化窒素シンターゼの活性化を介して過剰な酸化的リン酸化と活性酸素種（ROS）の生成が生じ、最終的に細胞死に至ります。 Aβはまた、グルタミン酸に対するニューロンの脆弱性を高めることにより、神経毒性へのこの経路を助けることが発見されました。

酸素ラジカル

脳内の酸素ラジカルの形成は、一酸化窒素合成酵素（NOS）経路を介して達成されます。この反応は、脳細胞内のCa2 +濃度の増加に対する反応として発生します。 Ca2 +とNOS間のこの相互作用により、補因子テトラヒドロビオプテリン（BH4）が形成され、原形質膜から細胞質に移動します。最終ステップとして、NOSは脱リン酸化されて一酸化窒素（NO）を生成します。これは脳に蓄積し、酸化ストレスを増加させます。スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルなど、いくつかのROSがあり、それらはすべて神経毒性を引き起こします。当然、身体は防御機構を利用して、特定の酵素を使用してROSを単純な酸素と水の小さな良性分子に分解することにより、反応種の致命的な影響を減らします。ただし、ROSのこの内訳は完全に効率的ではありません。いくつかの反応性残留物は脳に残って蓄積し、神経毒性と細胞死に寄与します。脳は酸化能力が低いため、他の臓器よりも酸化ストレスに対して脆弱です。ニューロンは有糸分裂後の細胞として特徴付けられるため、長年にわたって蓄積された損傷とともに生きることを意味するため、ROSの蓄積は致命的です。したがって、ROSニューロンのレベルが増加すると、神経変性プロセスが加速され、最終的にADが向上します。

予後

予後は、曝露の長さと程度、および神経損傷の重症度に依存します。場合によっては、神経毒への暴露は致命的です。他の患者では、患者は生き残ることができますが、完全には回復しません。他の状況では、多くの人が治療後に完全に回復します。

語源と発音

ワード神経毒性 （/ˌnʊəroʊtɒksɪsɪti/）「とは、神経組織中毒」をもたらす、 神経 + tox- + -icityの形態を組み合わせた使用します。