神経セロイドリポフスチン症

神経セロイドリポフスチン症は、体の組織にリポ色素（リポフスチン）が過剰に蓄積することにより生じる、少なくとも8つの遺伝的に分離された神経変性リソソーム蓄積症のファミリーの一般名です。これらの脂肪は、脂肪とタンパク質で構成されています。それらの名前は、「脂質」または「脂肪」のバリエーションである語「stem lipo- 」、および紫外線顕微鏡で見たときに物質が緑がかった黄色になるために使用される「 pigment 」という用語に由来します。これらのリポフスチン材料は、神経細胞や、肝臓、脾臓、心筋、腎臓などの多くの器官に蓄積します。

兆候と症状

神経セロイドリポフスチン症（NCL）と呼ばれる神経変性、リソソーム蓄積障害のグループの古典的な特徴は、リポフスチンの重度の細胞内蓄積を伴う進行性および永続的な運動能力および心理能力の低下によるものです。 10,000回に1回の頻度で発生します。研究者と医学分野から最も注目されている古典的な診断は4つあり、症候性発症の年齢、期間、失明や発作などの早期発症の発現、およびリポフスチン蓄積がとる形態によって互いに区別されています。

NCLの初期乳児バリアント（INCLまたはSantavuori-Haltiaとも呼ばれます）では、発端者は出生時に正常に見えますが、2歳までに完全な網膜失明に至る早期の視力喪失がこの病気の最初の指標です。 3歳までに栄養状態に達し、4年までに等電脳波により脳死が確認されます。乳児後期の異型は通常、2〜4歳で発作と視力の低下を示します。乳児後期バリアントの死亡前の最大年齢は10〜12歳です。若年性NCL（JNCL、バッテン病、またはSpielmeyer-Vogt）は、100,000人に1人の割合で、通常4〜10歳の間に発生します。最初の症状には、網膜ジストロフィーによるかなりの視力喪失が含まれ、発作、心理的変性、およびその後の20代半ばから30代後半の最終的な死が含まれます。成人のバリアントNCL（ANCLまたはKuf病）はあまり理解されておらず、一般に軽度の症状を示します。ただし、症状は通常30歳前後に現れますが、死は通常10年後に発生します。

この疾患に関連するすべての変異は、神経シナプス代謝に関与する遺伝子にリンクされています-最も一般的には、小胞タンパク質の再利用です。

遺伝学

小児NCLは一般的に常染色体劣性疾患です。つまり、子が、各親から1つずつ、欠陥遺伝子の2つのコピーを継承する場合にのみ発生します。両方の親が1つの欠陥遺伝子を保有している場合、それぞれの子供はNCLを発症する可能性の4分の1に直面しています。同時に、各子供は、欠陥遺伝子のコピーを1つだけ継承する可能性が2つに1つあります。欠陥遺伝子が1つしかない個人は保因者として知られています。つまり、病気を発症しませんが、自分の子供に遺伝子を伝えることができます。最も一般的に特定される変異は、 CLN3遺伝子にあります。この遺伝子は染色体16（16p12.1）の短腕に位置しています。遺伝子の正常な機能は現在知られていませんが、膜貫通タンパク質です。

成人NCLは、常染色体劣性遺伝（Kufs）として、またはそれほど頻繁ではないが、常染色体優性（パリー）障害として遺伝する場合があります。常染色体優性遺伝では、疾患遺伝子の単一コピーを遺伝するすべての人が疾患を発症します。その結果、遺伝子の影響を受けていないキャリアはありません。

多くの当局は、NCLをまとめてバッテン病と呼んでいます。

診断

視力低下はしばしば早期の兆候であるため、目の検査中にバッテン病/ NCLが最初に疑われる場合があります。眼科医は、バッテン病/ NCLの3つの小児期に発生する眼内の細胞の損失を検出できます。ただし、このような細胞の損失は他の眼疾患で発生するため、この兆候だけでは障害を診断できません。多くの場合、眼科専門医またはバッテン病/ NCLの疑いがある他の医師は、子供を神経内科医、つまり脳および神経系の疾患を専門とする医師に紹介することがあります。バッテン病/ NCLを診断するために、神経内科医は患者の病歴とさまざまな臨床検査からの情報を必要とします。

バッテン病/ NCLに使用される診断テストには以下が含まれます。

• 皮膚または組織のサンプリング。医師は、電子顕微鏡で小さな組織片を検査できます。顕微鏡の強力な拡大は、医師が典型的なNCL沈着物を見つけるのに役立ちます。これらの沈着物は、皮膚、筋肉、結膜、直腸などを含む多くの異なる組織に見られます。血液も使用できます。これらの堆積物は、それらが発生すると言われるバリアントに応じて、特徴的な形状を取ります：粒状の好浸透性堆積物（GROD）は、一般にINCLの特徴であり、曲線プロファイル、指紋プロファイル、および混合タイプの介在物は、通常LINCL、JNCLにあります、およびANCL、それぞれ。
• 脳波または脳波。 EEGは、頭皮に配置された特別なパッチを使用して、脳内の電流を記録します。これにより、患者の発作を示唆する脳の電気的活動の明確なパターンを医師が確認できます。
• 目の電気的研究。これらのテストには、視覚誘発反応（VER）と網膜電図（ERG）が含まれ、小児のバッテン病/ NCLによく見られるさまざまな目の問題を検出できます。
• 脳スキャン。イメージングは​​、医師が脳の外観の変化を探すのに役立ちます。最も一般的に使用されるイメージング技術はコンピューター断層撮影（CT）で、X線とコンピューターを使用して脳の組織と構造の洗練された画像を作成します。 CTスキャンにより、NCL患者で衰弱している脳領域が明らかになる場合があります。ますます一般的になっている2番目のイメージング手法は、磁気共鳴イメージング（MRI）です。 MRIは、放射線の代わりに磁場と電波の組み合わせを使用して、脳の画像を作成します。
• 酵素アッセイ。バッテン病/ NCLの診断における最近の進展は、乳児期および後期乳児期のみの特定の欠落したリソソーム酵素を探す酵素アッセイの使用です。これは、迅速かつ簡単な診断テストです。

タイプ

NCLの古い分類では、発症年齢に基づいて状態を4つのタイプ（CLN1、CLN2、CLN3、およびCLN4）に分割し、新しい分類では関連遺伝子で分類しました。

CLN4は（CLN1、CLN2、およびCLN3とは異なり）特定の遺伝子にマッピングされていません。

突然変異

CLN1遺伝子のナンセンスおよびフレームシフト変異（1p32に位置する）は常に古典的なINCLを誘発しますが、一部のミスセンス変異は乳児型および少年型に加えてANCLに関連しています。変異は通常、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ1（PPT1）と呼ばれるリソソーム酵素の欠損型をもたらします。

野生型PPT1は、通常、マンノース6-リン酸（M6P）受容体媒介経路によるリソソームへの輸送を標的とする306アミノ酸のポリペプチドです。ここで、このタンパク質は、s-アシル化（またはパルミトイル化）タンパク質のチオエステル結合を切断してパルミチン酸残基を除去し、その分解を促進するように機能するようです。しかし、欠陥のあるポリペプチドは、おそらく折り畳み不良のために小胞体（ER）を出ることができません。この経路のさらなる分析は、リソソーム酵素欠損症の中でINCLを分類するのに役立ちます。ヒトPPT遺伝子は、ウシPPTと91％、ラットPPTと85％の類似性を示すことに注意することが重要です。これらのデータは、PPT遺伝子が高度に保存されており、細胞代謝に重要な役割を果たす可能性が高いことを示しています。さらに、ERに欠陥のあるPPT1が蓄積すると、Ca2 +の放出が増加することが示されています。この恒常性を変更するイベントは、ミトコンドリア膜透過性の増加とそれに続くカスパーゼ-9の活性化につながり、最終的に切断および非切断ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）の蓄積と最終的なアポトーシスにつながります。

CLN2遺伝子は、リソソームトリペプチジルペプチダーゼI（TPP1）と呼ばれる46 kDaのタンパク質をコードします。これは、部分的に折り畳まれていないタンパク質の末端アミン基からトリペプチドを切断します。この遺伝子の変異は通常、LINCL表現型をもたらします。

2017年4月27日に、米国食品医薬品局はNCLの最初の特定の治療薬としてブリネウラ（セリポナーゼアルファ）を​​承認しました。ブリニューラは、組換えDNA技術により製造された酵素補充療法です。ブリネウラの有効成分であるセリポナーゼアルファは、トリペプチジルペプチダーゼ-1（TPP1）欠乏症としても知られる後期乳児神経セロイドリポフスチン症2型（CLN2）の3歳以上の症候性小児患者の歩行能力の低下を遅らせることを目的としています。ブリネウラは、頭に外科的に埋め込まれたリザーバーとカテーテル（脳室内アクセス装置）を介した注入によって脳脊髄液に投与されます。

NCLの少年変異体をもたらすすべての変異は、16p12のCLN3遺伝子で発生することが示されています。 JNCLを引き起こすことが知られている突然変異のうち、85％がアミノ酸154〜438の欠損を伴う1.02 kbの欠失に起因し、残りの15％が点突然変異またはフレームシフト突然変異のいずれかに起因するようです。野生型CLN3遺伝子は、機能が不明なタンパク質をコードしています。しかし、バテンニンと呼ばれる酵母CLN3オーソログの研究（バテン病、またはJNCLとの明白な関係に由来）は、このタンパク質がリソソームpHホメオスタシスに役割を果たす可能性があることを示唆しています。さらに、最近の研究は、カテプシンD欠乏におけるタンパク質の役割も示唆しています。欠陥タンパク質の過剰発現は、カテプシンDの処理に重要な影響を与えるように思われ、ATPシンターゼサブユニットCの蓄積が生じることを示唆している。最近、リソソームアスパルチルプロテイナーゼカテプシンDの欠乏を示すヒト患者の研究があります。

症例の1.3％〜10％は成人型です。発症年齢は変動します（6〜62歳）。進行性ミオクローヌスてんかん（A型）と、小脳、錐体外路徴候、運動障害などの運動障害を伴う認知症（B型）の2つの主な臨床サブタイプが報告されています。他のNCLとは異なり、網膜変性はありません。病理学的には、セロイド-リポフスチンは主にニューロンに蓄積し、ミトコンドリアATPシンターゼのサブユニットCを含んでいます。

2つの独立した家族がDNAJC5遺伝子に突然変異を持っていることが示されています-1つはトランスバージョン、もう1つは欠失突然変異です。突然変異はシステインストリングドメインで起こります。これは、エンコードされたタンパク質システインストリングタンパク質アルファ（CSPα）の膜ターゲティング/結合、パルミトイル化およびオリゴマー化に必要です。突然変異は、膜に対するCSPαの親和性を劇的に低下させます。 2番目の報告では、この病気をこの遺伝子に位置づけています。

処理

現在、大多数のNCL患者において、症状を治癒、減速、または停止させることができる広く受け入れられている治療法はありません。しかし、抗てんかん薬の使用により発作は抑制または軽減される場合があります。さらに、理学療法、言語療法、および作業療法は、罹患した患者が可能な限り機能を維持するのに役立つ場合があります。いくつかの実験的治療が調査中です。

シスタゴン

2001年には、治療しないと腎不全を引き起こす可能性のあるまれな遺伝病であるシスチン症の治療に使用される薬剤が、乳児型のNCLの治療に有用であると報告されました。予備的な結果によると、この薬剤は最初の6人の患者の白血球から貯蔵物質を完全に除去し、乳児NCLの急速な神経変性を遅らせました。

現在、乳児のバッテン病/ NCLについて2つの薬物試験が進行中です。どちらの試験もCystagonを使用しています。

遺伝子治療

AAV2CUhCLN2と呼ばれるアデノ随伴ウイルスベクターを使用した遺伝子治療試験は、2004年6月に乳児後期NCLの症状を治療する試みで始まりました。この試験は、コーネル大学のワイルメディカルカレッジが実施し、ネイサンの戦い財団が後援しました。 2008年5月に、レシピエントに与えられた遺伝子治療は「安全であり、平均して、18ヶ月の追跡期間中に疾患の進行を著しく遅らせ」、「より高い用量とより良い配信システムにより大きなメリットが得られる可能性があります」。

AAVrh.10と呼ばれるアカゲザル（旧世界ザルの種）に由来するアデノ随伴ウイルスを使用した後期乳児NCLの2回目の遺伝子治療試験は、2010年8月に開始され、コーネル大学のWeill Medical Collegeによって再度実施されています。後期乳児NCLの動物モデルは、AAVrh.10デリバリーシステムが「遺伝子産物の拡散を改善し、生存率を大幅に改善する」という非常に効果的であることを示しました。

同じAAVrh.10デリバリーシステムを使用した3番目の遺伝子治療試験は2011年に開始され、中等度/重度の障害またはまれな遺伝子型の乳児後期NCL患者を含むように拡張され、全身麻酔時間を50％短縮する新しい投与方法を使用しています潜在的な副作用を最小限に抑えるため。

フルピルチン

ヨーロッパのいくつかの国で利用可能な鎮痛剤であるフルピルチンは、特に幼若および後期乳児の形態で、NCLの進行を遅くする可能性が示唆されています。ただし、この会場で正式にサポートされている裁判はありません。現在、この薬は、ドイツ、ノースカロライナ州ダーハムのデューク大学医療センター、およびオンタリオ州トロントの病気小児病院のいずれかのNCLファミリーが利用できます。

幹細胞

2005年10月20日、食品医薬品局は、乳児および後期乳児のバッテン病を治療するための神経幹細胞のフェーズI臨床試験を承認しました。独立した審査委員会からのその後の承認も2006年3月上旬に幹細胞療法を承認しました。この治療は、ヒトで行われる胎児幹細胞の初めての移植となります。この治療法はStem Cells Incによって開発されており、6人の患者がいると推定されています。治療はオレゴン州で行われます。

若年性NCLは、この状態に対する骨髄/幹細胞移植の有効性をテストするために、連邦臨床試験のウェブサイトに最近掲載されました。 NCLの後期乳児型で骨髄移植が試みられ、残念な結果が得られました。移植は病気の発症を遅らせたかもしれないが、子供は最終的に病気を発症し、1998年に死亡した。

フィンランドの乳児NCLに対する骨髄移植の有効性を試験する試験も期待はずれであり、疾患のわずかな遅延のみが報告されています。

免疫抑制剤

2007年後半、David Pearce博士によって報告されました。骨髄移植で一般的に使用される免疫抑制薬であるセルセプトは、若年性NCLの進行を遅らせるのに役立つかもしれないことを。 CellCept for Juvenile NCLの安全性と効率性をテストするための臨床試験を開始するために必要な資金を集めるための募金活動が現在進行中です。

酵素補充療法

2017年4月27日に、米国食品医薬品局はNCLの最初の特定の治療薬としてブリネウラ（セリポナーゼアルファ）を​​承認しました。ブリニューラは、組換えDNA技術により製造された酵素補充療法です。ブリネウラの有効成分であるセリポナーゼアルファは、トリペプチジルペプチダーゼ-1（TPP1）欠乏症としても知られる、後期乳児神経セロイドリポフスチン症2型（CLN2）の3歳以上の症候性小児患者の歩行能力の低下を遅らせることを目的としています。ブリネウラは、頭に外科的に埋め込まれたリザーバーとカテーテル（脳室内アクセス装置）を介した注入によって脳脊髄液に投与されます。

疫学

発生率は、タイプごとに、また国ごとに大きく異なります。

ドイツでは、1件の研究で、100,000あたり1.28の発生率が報告されています。

イタリアの研究では、100,000人あたり0.56の発生率が報告されています。

ノルウェーの研究では、1978年から1999年までの年を使用して、100,000あたり3.9の発生率が報告されました。

歴史

19世紀

この状態の最初の可能性のある事例は、1826年にノルウェーの医学雑誌でクリスチャンステンゲル博士によって報告されました。これらの子供について病理学的研究は行われていませんが、臨床記述は非常に簡潔であるため、スピルマイヤー・シェーグレン（若年者）タイプの診断は完全に正当化されます。

1900年から1950年

1903年にFE Battenにより、1905年にHeinrich Vogtにより、より根本的な観察結果が報告されました。HeinrichVogtは、いくつかの家族に関する広範な臨床病理学的研究を実施しました。遡及的に、これらの論文は、著者が症候群の異なるタイプをグループ化したことを開示しています。さらに、少なくともしばらくの間、バッテンは、彼が説明した状態は、現在GM2ガングリオシドーシスA型として同定されている神経リソソーム障害のプロトタイプであるテイ・サックス病とは明らかに異なると主張しました。 Spielmeyer-Sjogren（少年）タイプに苦しんでいる3人の兄弟の研究から、この病気はテイ・サックス病とは関係がないという非常に確固たる声明に導かれました。しかし、その後、カロリー・シャッファーの病理学的研究により、これらの著者は、それぞれの観察をテイ・サックス病の変種として分類し直し、約50年続く混乱を引き起こした。

1913–14年、マックスビールショウスキーは後期乳児期のNCLの輪郭を描きました。しかし、すべての形態はまだ「家族性の黒人のイディオイシー」のグループに属していると考えられていました。

1931年、スウェーデンの精神科医で遺伝学者であるTorstenSjögrenは、115の症例に広範な臨床的および遺伝的ドキュメンテーションを提示し、現在Spielmeyer-Sjogren（少年）型と呼ばれる疾患はTay-Sachsと遺伝的に分離しているという結論に達しました。

1950年から今日まで

Spielmeyer、Hurst、Sjovall、Ericssonの慎重な形態観察から離れて、ZemanとAlpertは、特定のタイプの貯蔵障害における神経沈着の以前に示唆された色素性の性質を文書化するために決心しました。同時に、TerryとKoreyとSvennerholmは、Tay-Sachs病の特定の超微細構造と生化学を実証しました。これらの開発は、ZmanとDonahueによるNCLのTay-Sachs病からの明確な同定と分離にもつながりました。当時、乳児後期（Jansky–Bielschowsky）、少年（Spielmeyer–Vogt）、および成人型（Kufs）は、化学病理学および超微細構造に関してもTay–Sachs病とはまったく異なることが提案されました。スフィンゴリピドーシスの他の形態とは異なります。

その後、サンタヴオリとハルティアによって、幼児型のNCLが存在することが示されました。これは、ZemanとDykenがJansky Bielschowskyタイプに含めていたものです。