神経線維腫

神経線維腫は、末梢神経系の良性神経鞘腫瘍です。症例の90％で、それらは独立型腫瘍として発見されますが、残りは常染色体優性遺伝性疾患である神経線維腫症I型（NF1）の人で発見され、身体的外観不良からさまざまな症状を引き起こします。認知障害の痛み。神経線維腫は、タンパク質ニューロフィブロミンをコードするNF1遺伝子の両アレル性不活化を示す非髄鞘形成型シュワン細胞から発生します。このタンパク質は、RASを介した細胞増殖シグナル伝達経路の調節に関与しています。シュワン細胞から生じる別の種類の腫瘍であるシュワン細胞腫とは対照的に、神経線維腫はシュワン細胞に加えて多くの追加の種類の細胞および構造要素を組み込んでおり、それらが発生および発生するすべてのメカニズムを特定および理解することを困難にします。

タイプ

神経線維腫は、皮膚と網状の2つの広範なカテゴリーに細分化されています。真皮神経線維腫は単一の末梢神経に関連していますが、網状神経線維腫は複数の神経束に関連しています。世界保健機関の分類システムによると、真皮および網状の神経線維腫はグレードIの腫瘍です。網状神経線維腫は治療が難しく、悪性腫瘍に変化する可能性があります。皮膚神経線維腫は悪性になりません。

皮膚神経線維腫

皮膚神経線維腫（皮膚神経線維腫と呼ばれることもあります）は、皮膚の神経に由来します。次の3種類が区別されます。

• 離散性皮膚神経線維腫 ：皮膚に付着した、または有茎の腫瘤。肉質で柔らかくなく、大きさもさまざまです。
• 個別の皮下神経線維腫 ：下に横たわると、皮膚の隆起のように見えますが、これは時々柔らかくなることがあります。
• 深い結節性神経線維腫 ：真皮の下の組織および臓器を含むが、それ以外は皮膚および皮下の神経線維腫に似ている。

皮膚の神経線維腫は通常10代に発生し、多くの場合思春期の発症に関連しています。大人になるまでの数とサイズは増え続けていますが、大きさには限界があります。

皮膚の神経線維腫は、刺すような痛み、かゆみ、痛み、変形を引き起こす可能性があります。

悪性転換の証拠は発見されていません。

網状神経線維腫

網状神経線維腫は、皮膚の神経またはより多くの内部神経束から成長する可能性があり、非常に大きくなる可能性があります。内部網状神経線維腫は、組織の複数の層を貫通し、その試みが健康な組織または臓器を損傷するため、完全に除去することは非常に困難です。

網状の神経線維腫は人生の早い段階で発生し、先天性欠損症と考えられています。

網状神経線維腫は、外観不良、神経学的、およびその他の臨床的欠損を引き起こす可能性があります。

網状神経線維腫は、特定の領域で発生した場合、重篤な臨床的合併症を引き起こす可能性があります。

叢状神経線維腫の約10％は、悪性末梢神経鞘腫瘍への形質転換を受けます。神経線維腫からの悪性癌の形成は、 NF1遺伝子の両アレル性不活性化も示す非髄鞘形成シュワン細胞におけるCDKN2AまたはTP53遺伝子の発現の喪失と関連しています。

原因

このセクションでは、遺伝学、細胞シグナル伝達、組織学、および細胞周期の観点から神経線維腫の腫瘍形成について説明します。

ニューロフィブロミン1遺伝子

NF1遺伝子は、350kbのゲノムデータにまたがる60個のエクソンで構成され、染色体領域17qll.2にマップされます。この遺伝子は、コード化遺伝子内の3つの選択的スプライシングエクソン（9a、23aおよび48a）を含む2,818個のアミノ酸で構成される220-250 KDaの大きな細胞質タンパク質であるニューロフィブロミンをコードします。ニューロフィブロミンの機能部分は、GAP、またはGTPase活性化タンパク質です。 GAPは、アクティブなGTPバインドRASの非アクティブなGDPバインド形式への変換を加速し、RASを非アクティブ化し、RASを介した成長シグナルを減らします。 RASコントロールが失われると、RAF、ERK1 / 2、PI3K、PAK、およびmTOR-S6キナーゼを含む他のシグナル伝達経路の活性が増加します。下流のRAS経路のこの増加した活性は、一緒に働いて細胞の成長と生存を増加させるかもしれません。 NF1やTP53など、細胞の成長を制御するタンパク質をコードする遺伝子は、腫瘍抑制遺伝子と呼ばれます。ニューロフィブロミンには、RAS活性を調節する能力に加えて、他の成長調節特性がありますが、現時点ではこれらの他の機能はほとんど理解されていません。

シュワン細胞

シュワン細胞には、ミエリン形成性と非ミエリン形成性の2種類があります。ミエリン形成シュワン細胞は大径（> 1マイクロメートル）末梢神経系（PNS）軸索をミエリンで覆いますが、非ミエリン形成シュワン細胞は小径PNS軸索を細胞質プロセスでカプセル化します。非髄鞘化シュワン細胞は、神経線維腫の腫瘍性要素です。この無髄のシュワン細胞と軸索の集合は、Remak束と呼ばれます。

非髄鞘化シュワン細胞は神経線維腫の起源ですが、この形質転換の影響を受けやすくする変異は、神経発達の初期のシュワン細胞前駆体で起こります。変異した無髄性シュワン細胞は、通常のRemakバンドルを形成しません。代わりに、ターゲット軸索を適切に取り囲み、分離することができません。現時点では、両方のタイプのシュワン細胞がNF1遺伝子の両性不活化を示す場合、非髄鞘形成性の品種のみが神経線維腫を引き起こす理由は現時点では不明です。

腫瘍抑制機能の喪失

神経線維腫は、NF1遺伝子の不活性バージョンのみを発現する非ミエリン形成シュワン細胞から生じ、機能性ニューロフィブロミンの発現が完全に失われます。 1つの欠陥アレルが遺伝する場合がありますが、神経線維腫が形成される前にヘテロ接合性の喪失（LOH）が発生する必要があります。これは「2ヒット仮説」と呼ばれます。このLOHは、酸化的DNA損傷など、他の細胞に突然変異を引き起こす同じメカニズムによって発生します。

非髄鞘形成シュワン細胞がそのNF1遺伝子の不活性化に苦しむと、急速に増殖し始めます。この状態は過形成と呼ばれ、通常見られる以上の細胞増殖です。しかし、非髄鞘化シュワン細胞の数の増加にもかかわらず、神経線維腫はまだありません。神経線維腫が発生するためには、NF1遺伝子に対してヘテロ接合性の細胞を部位に補充する必要があります。増殖性の非髄鞘化シュワン細胞は、KITリガンドなどの化学誘引物質、およびヘパリン結合成長因子ミッドカインなどの血管新生因子を分泌すると仮定されています。これらの化学物質は、NF1遺伝子のヘテロ接合体であるさまざまな種類の細胞の、非髄鞘形成シュワン細胞によって形成された過形成病変への移動を促進します。これらの細胞タイプには、線維芽細胞、神経周囲細胞、内皮細胞、およびマスト細胞が含まれます。その後、マスト細胞はマイトジェンまたは生存因子を分泌し、これらが発達中の腫瘍微小環境を変化させ、神経線維腫の形成をもたらします。

皮膚および網状の神経線維腫は、後の発達段階で異なりますが、詳細はこの時点では不明です。

診断

タンパク質メラノーマ阻害活性の血液検査を使用して、神経線維腫の存在を検出できます。

治療法

皮膚神経線維腫

皮膚神経線維腫は、一般的に非常に多く存在し、危険ではないため、痛みや外観を損なう場合を除き、通常外科的に切除されません。

CO2レーザーは、皮膚神経線維腫を除去するために使用されています。 複数の皮膚神経線維腫の治療のためのCO2レーザー治療後の肥厚性瘢痕と題する論文でOstertag et al。レーザーによる治療について次のように述べています。「美容上の外観不良は、神経線維腫症の皮膚症状を治療する決定において最も重要な問題です。広範な神経線維腫の患者をCO2レーザーで治療することは、依然として最良の選択です。しかし、手順の有効性と、発生した瘢痕が許容可能なトレードオフであるかどうかを判断するために、テスト治療を実施することを強くお勧めします。」

網状神経線維腫

2002年現在、網状神経線維腫の主な治療選択肢は手術でした。

網状の神経線維腫は、大きく、組織の境界を越える可能性があるため、除去は困難です。しかし、痛みに加えて、悪性形質転換の可能性があるため、網状神経線維腫は時々除去されます。

以下の例は、叢状神経線維腫がどこでも形成され、外科的切除が困難になることを示しています。

• 6歳の男性の脚の大きな網状の神経線維腫。著者は、「per骨神経の皮膚と深部の両方の枝が関与しており、脚の痛みとしびれを引き起こし、悪性腫瘍の可能性があったため、質量の成長が認められたため、手術を受けました。また、著者は、「腫瘍が周囲の軟部組織に浸潤しているため、完全切除は非常に難しい」と述べています。
• 左心室の神経線維腫。神経線維腫は除去され、患者の僧帽弁を交換する必要がありました。
• NF1の14歳の少女は、まれな場所である膀胱が関与する神経線維腫と診断されました。

網状神経線維腫が悪性化した場合、放射線療法と化学療法を治療として使用できます。しかし、放射線は、実際に悪性転換を実際に促進する可能性があるという懸念のため、網状神経線維腫の治療として一般的に使用されていません。放射線療法により神経線維腫から誘導された神経鞘腫の症例も記録されています。

薬

ACE阻害剤は、神経線維腫の新規治療薬として提案されています。 ACE阻害剤は現在、高血圧やうっ血性心不全の治療、心筋梗塞後のリモデリングや再梗塞の回避、糖尿病性腎症やその他の腎疾患の改善に使用されています。 ACE阻害薬は、腫瘍の発生に影響を与えることが示されている成長因子であるTGF-βを間接的にダウンレギュレートすることにより機能します。

無効

ピルフェニドンは線維芽細胞の成長を阻害します。研究では、コントロールを超える改善は示されませんでした。

ティピファルニブ（薬物R115777としても知られています）は、RASの活性化を阻害します。この薬物は、キナーゼ経路が過剰に活性化する前の翻訳後修飾段階でRasキナーゼを阻害するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤です。フェーズ1の臨床試験に合格しましたが、コントロールに対する改善が見られなかったため、フェーズ2で中断されました（NCT00029354）。

研究

神経線維腫の研究中の多くの薬物療法は、さまざまな研究段階にあります。これらが神経線維腫の治療のための実行可能なオプションであるかどうかを判断するには、より多くの時間が必要です。

低悪性度神経膠腫を治療するために、エルロチニブとシロリムスの併用が研究されています。

初期の研究では、網状の神経線維腫を治療するためにイマチニブのc-kitチロシンキナーゼ遮断特性を使用する可能性が示されています。

ペグインターフェロンアルファ-2bは、叢状神経線維腫を治療するために研究されています。

シロリムスは、抗真菌剤として開発された抗生物質です。 mTORシグナルを抑制します。叢状神経線維腫の治療が研究されています。

ソラフェニブは、切除不能な網状神経線維腫および低悪性度星状細胞腫の治療薬として研究されています。

インビトロで 、トラニラストは、神経線維腫細胞の成長を阻害します。

ニューロフィブロミン1遺伝子の遺伝子治療は、突然変異によって可能になる病気のクラスターを防ぐ究極の解決策です。 2006年現在、NF1腫瘍の治療は、適切なNF1腫瘍モデルがないためにテストされていませんでした。