神経フェリチン障害

神経フェリチノパチーは、人間の脳の大脳基底核、小脳、運動皮質に鉄が蓄積することを特徴とする遺伝性神経変性障害です。本質的に錐体外路である症状はゆっくりと進行し、一般的に成人になるまで明らかになりません。これらの症状には、年齢とともに悪化する舞踏病、ジストニア、および認知障害が含まれます。

この障害は常染色体優性であり、フェリチンタンパク質の軽鎖サブユニットをコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされます。野生型フェリチンは鉄の緩衝剤として機能し、鉄を隔離し、その放出を制御します。したがって、フェリチンの軽鎖の突然変異は、MRIを使用して画像化できる脳内の鉄の蓄積をもたらします。現在、ニューロフェリチン障害は、常染色体優性症候群として分類される脳内の鉄蓄積を伴う唯一の神経変性疾患です。

神経フェリチノパシーの治療は、舞踏病とジストニアに関連する症状の管理に焦点を当てています。この障害は進行性であり、年齢とともに症状が悪化します。 2001年の識別以来、100件未満のニューロフェリチン障害の症例が報告されています。その発生率は主に北東イングランドに限局しており、創立者の影響を示唆しています。その遺伝的性質のため、現在の研究は、障害によって引き起こされる症状の治療的管理に焦点を当てています。

兆候と症状

神経フェリチン異常症には、いくつかの顕著な徴候と症状があります。これらは、診断結果と肉眼で見える症状の2つのカテゴリに分類されます。

診断所見

医学的に検査および診断されたものとして分類される症状には、脳内の鉄蓄積、大脳基底核キャビテーション、および神経変性が含まれます。神経フェリチン異常症と診断された患者は、線条体および小脳皮質のニューロンおよびグリア内の脳に異常な鉄の蓄積があります。脳内の鉄の蓄積に加えて、神経フェリチン障害は通常、重度の神経損失も引き起こします。二次症状も発生する場合があります。最初の鉄の蓄積が追加のニューロン損傷とニューロン死を引き起こす可能性があります。損傷したニューロンは、神経変性を逆転させるために他の細胞に置き換えられる場合があります。これらのセルは、多くの場合、鉄分が多く含まれています。血液脳関門の崩壊は、ニューロンの喪失によっても発生する可能性があり、その後、より多くの鉄が脳にアクセスし、時間の経過とともに蓄積していきます。

神経フェリチン障害は、主に成人後期に達した人に見られ、一般に生後数十年にわたってゆっくりと進行することが見られ、発症の平均年齢は39歳です。認知の喪失は、一般的に病気の後期段階でのみ見られます。診断された患者は、病気の最も進行性の段階が始まるまで、認知機能の大部分を保持することが見られています。

身体症状

物理的に目に見える症状として分類される症状には、舞踏病、ジストニア、痙縮、硬直など、運動障害に関連する身体のすべての身体的症状が含まれます。運動に影響を及ぼす神経フェリチン障害に伴う症状も進行性であり、時間とともにより一般化されます。通常、病気の発症の最初の10年間に直接影響を受けるのは1つか2つの手足だけです。神経フェリチン障害の特徴的な症状は、診断された患者の50％に見られる舞踏病、患者の43％に見られるジストニア、および患者の7.5％に見られるパーキンソニズムです。体の上肢の完全な制御は、一般的に病気の後期発症まで残ります。時間が経つにつれて、患者に見られる症状は、体の片側から反対側に変化し、左から右へ、またはその逆にジャンプする可能性があります。物理的に目に見える症状がとられることが観察された別のルートは、特定の症状の出現、消失、および再出現です。

これらの症状はニューロフェリチン障害の典型的な指標ですが、症状は患者によって異なります。

原因

神経フェリチン異常症は、異常な脳鉄蓄積に起因します。この鉄蓄積は、鉄代謝に関与するタンパク質のコード化に関与するFTLポリペプチドの変異によるものです。神経フェリチン障害は、L鎖フェリチンの遺伝子へのヌクレオチドアデニンの1回の挿入によって最も一般的に引き起こされ、その結果、タンパク質鎖全体のカルボキシル末端が変化します。ただし、エクソンへの挿入の正確な場所は家族によって異なります。神経フェリチン異常症は、2つの余分なヌクレオチド塩基の挿入によって引き起こされる場合もあります。 L鎖フェリチン遺伝子に塩基を挿入すると、鎖が長くなり、フレームシフト変異としても知られる遺伝子に見られるアミノ酸の配列が変化します。

これらの変異により、鉄結合能が低下します。鉄の増加によって引き起こされる酸化的損傷は、アポトーシスまたはプログラムされた細胞死につながります。過剰な鉄はフリーラジカルの形成を触媒するため、脳への鉄の蓄積は非常に危険です。神経フェリチン異常症に特徴的な鉄蓄積は、特に脳の小脳、大脳基底核、および運動皮質領域に影響を与えます。

機構

タンパク質フェリチンは鉄を隔離して放出するように機能し、細胞内の鉄緩衝システムとして機能します。鉄は、例えば酸素輸送や細胞代謝における脳機能に不可欠です。しかし、鉄の注意深い制御は重要です。脳の鉄レベルが増加すると、フェントン反応を介して酸化分子を生成するフリーラジカルの形成が触媒されるためです。これらの酸化的分子は、酸化的脳損傷を引き起こす可能性があります。非反応性でフェリチンに結合している鉄。

フェントン反応

（1）Fe2 + + H2O2→Fe3 + + HO•+ OH−

（2）Fe3 + + H2O2→Fe2 + + HOO•+ H +

フェリチンタンパク質は、重鎖（H）および軽鎖（L）サブユニットで構成されています。神経フェリチン異常症では、軽鎖をコードする遺伝子が変異しています。いくつかの異なる変異のバリエーションにより、ニューロフェリチン障害と診断されています。これらの突然変異はすべて軽鎖で発生します。変異した軽鎖は、鉄を効果的に隔離および保持するフェリチンの能力を阻害すると考えられています。鉄の制御がなければ、上記のように脳の酸化的損傷を引き起こすことは自由です。

健康な脳の鉄の濃度は地域によって大きく異なります。運動機能に関連する脳の特定の領域は、非運動関連領域よりも鉄の蓄積が大きいようです。さまざまな鉄濃度のこの観察は、運動障害と中枢神経系内の鉄の不均衡との相関関係の考えられる説明です。

診断

神経フェリチン異常症は、主に高齢者、特にアルツハイマー病またはパーキンソン病に罹患した成人で診断されます。これは、鉄が長期間にわたって脳に蓄積するためです。神経フェリチン異常症は、神経画像診断法、生理学的検査、または遺伝子検査のいずれかを使用して診断されます。

分類

すべての脳鉄障害は、1922年に異常な鉄レベルを持つ個人を最初に発見した科学者（その後、ナチ党関係を発見した後に名前が変更された）の後、以前はハラーフォルデン-スパッツ症候群として知られていたパントテン酸キナーゼ関連神経変性とラベル付けされていました。脳鉄障害は現在、脳鉄蓄積を伴う遺伝的神経変性、神経学的特徴を伴う遺伝的全身性鉄蓄積、鉄過剰または鉄欠乏に関連する後天性疾患の3つのカテゴリーに分類されています。神経フェリチン異常症は、脳の鉄蓄積を伴う遺伝的神経変性の最初のカテゴリーに分類されます。神経フェリチン異常症は、遅発性大脳基底核疾患として分類され、優性遺伝性神経変性疾患です。 4つの異なる対立遺伝子が神経フェリチン異常症の原因です。 3つはフェリチン軽鎖（FTL）ポリペプチド遺伝子のヌクレオチド挿入から生じ、4つ目はFTL遺伝子のミスセンス変異から生じます。

ニューロイメージング

神経フェリチン異常症は、MRIおよび他の神経画像診断技術を使用して最も一般的に診断されます。 MRIは、小脳、大脳基底核、およびニューロフェリチン障害に共通する運動皮質の鉄沈着物の特定に役立ちます。罹患した個人のMRIは、軽度の小脳および脳萎縮、または組織破壊、および被殻内のガス腔形成も示します。最も重要なことは、MRIは尾状核、被殻、淡glo球、大脳皮質、視床、およびプルキンエ細胞のグリア細胞にフェリチンタンパク質および鉄沈着物の誤った折り畳みを示し、これらの領域で神経細胞死を引き起こすことです。

生理学的試験

血液検査は通常、罹患した個人で正常に戻るため、診断の信頼できる手段としては役立ちません。血液検査では、血清フェリチン濃度が低いことが示されます。しかし、これは診断の方法としては信頼できません。一部の患者は、ニューロフェリチン障害の最新の段階でさえ典型的な血清フェリチンレベルを示すためです。脳脊髄液検査も通常は正常です。皮膚、肝臓、腎臓、筋肉組織に見られるフェリチン凝集体は、ニューロフェリチン障害の診断に役立つ可能性があります。より多くのシトクロムcオキシダーゼ陰性線維も、罹患した個人の筋肉生検でしばしば見られます。

遺伝子検査

遺伝子検査により、神経フェリチン異常症の診断を確認できます。診断は、罹患した個人のタンパク質配列を分析し、それらを既知の神経フェリチン異常症の配列と比較することにより行うことができます。

処理

ニューロフェリチノパシーの遺伝的病因により、この病気は現在治癒可能ではありません。さらに、障害の進行を効果的に止めることはできません。したがって、現在の治療は、障害の症状の管理に焦点を当てています。すべての症状を治療するための薬はありません。ボトックスは限局性ジストニアに役立つことが示されています。ドーパミン枯渇テトラベナジンは、不随意運動を助けることが示されました。運動に影響する症状（ジストニア）も、L-ドーパ、オルフェナドリン、ベンズヘキソール、スルピリド、ジアゼパム、クロナゼパム、およびデアノールで治療されています。パーキンソン病の症状は、L-ドーパによって減少しませんでした。鉄のサプリメントは避けるべきです。

疫学

ニューロフェリチン障害は2001年に初めて発見され、その最初の症例はイギリス北部のカンブリアで報告されています。ニューロフェリチン障害の発見は、優性遺伝性大脳基底核疾患に苦しむ大家族で行われた研究によって媒介されました。この疾患は、フェリチン軽鎖ポリペプチド（FTL1）の突然変異によって引き起こされることが報告されており、脳への鉄の蓄積と神経変性を引き起こすことがわかっています。ニューロフェリチン障害の最初の症例の場所に続いて、この病気と診断された患者の大部分はイングランド北部および北東部でも発見されました。イングランド北部および北東部への大部分の症例の局在化は、共通の祖先が多くの、またはおそらくすべての症例に責任があるかもしれないことを示唆しています。報告された症例は100未満であり、イングランド北部および北東部の一般的な位置にもかかわらず、近年、世界中でさらに多くのニューロフェリチン障害の症例が診断されています。

研究

研究されている新しい潜在的な治療オプションは、ベネセクション（赤血球の除去）、デフェリプロンによる鉄キレート化、およびコエンザイムQ10（ユビキノン）です。