ニューレグリン1

ニューレグリン1またはNRG1は、ヒトではNRG1遺伝子によってコードされる細胞接着分子です。 NRG1は、EGFR受容体ファミリーに作用するニューレグリンファミリーの4つのタンパク質の1つです。ニューレグリン1は、選択的スプライシングによって多数のアイソフォームで生成され、さまざまな機能を実行できます。神経系と心臓の正常な発達に不可欠です。

構造

ニューレグリン1（NRG1）は元々、NEU / ERBB2受容体チロシンキナーゼと相互作用してチロシン残基のリン酸化を増加させる44 kD糖タンパク質として同定されました。オルタナティブスプライシングにより、NRG1遺伝子から非常に多様な異なるアイソフォームが生成されることが知られています。これらのアイソフォームには、ヘレグリン（HRG）、グリア成長因子（GGF）、感覚および運動ニューロン由来因子（SMDF）が含まれます。それらは組織特異的であり、構造が大きく異なります。 HRGアイソフォームにはすべて、免疫グロブリン（Ig）および上皮成長因子様（EGF）のドメインが含まれています。 GGFおよびGGF2アイソフォームには、クリングル様配列に加えてIgおよびEGF様ドメインが含まれています。また、SMDFアイソフォームはEGF様ドメインのみを他のアイソフォームと共有します。すべてのNRG1アイソフォームの受容体は、チロシンキナーゼ膜貫通受容体のERBBファミリーです。表示されたERBB受容体との相互作用により、NRG1アイソフォームは上皮、神経、グリア、およびその他のタイプの細胞の成長と分化を誘導します。

関数

シナプス可塑性

ニューレグリン1は、シナプス可塑性に役割を果たすと考えられています。皮質投射ニューロン内のニューレグリン1の損失により、抑制性結合が増加し、シナプス可塑性が低下することが示されています。同様に、ニューレグリン1の過剰発現は、興奮性-抑制性の結合の破壊、シナプス可塑性の低下、および異常な樹状突起棘の成長をもたらします。ヒトL1細胞接着分子の変異は、多くの神経障害を引き起こすことが報告されています。さらに、ショウジョウバエモデルでの最近の研究では、Rab5 / ESCRTを介したエンドサイトーシス経路のddaCニューロンの樹状突起プルーニングの調節におけるNrgの関与も示されています。したがって、中枢神経系（CNS）内の興奮性結合と抑制性結合の間の複雑なバランスを保つために、ニューレグリン1の量の注意深い調節を維持する必要があります。この抑制システムの混乱は、統合失調症患者の風土病であるシナプス可塑性の障害の一因となる可能性があります。

アイソフォーム

ニューレグリン1の少なくとも6つの主要なタイプ（異なるN末端）が知られています。人間とげっ歯類には6つのタイプがあり（タイプI、II、IIIのNRG1は興奮性ニューロンと抑制性ニューロン、および星状細胞で発現します）、一部のタイプ（IとIV）はニューロンの活動によって制御されます。

臨床的な意義

ニューレグリン1-ErbB4の相互作用は、統合失調症の病理学的メカニズムに役割を果たすと考えられています。ハイリスクdeCODE（アイスランド）ハプロタイプは、遺伝子の5 '末端で2002年に発見されました。このハプロタイプからのSNP8NRG243177対立遺伝子は、2006年に統合失調症に苦しむ人々の脳におけるIV型NRG1の高められた発現と関連していた。さらに、NRG1-ErbB4シグナル伝達複合体は、新しい抗精神病薬治療の潜在的な標的として強調されています。

さらに、ニューレグリン1は不安様行動を調節することが示されています。内因性ニューレグリン1は、基底外側扁桃内のGABA作動性ニューロンに発現する受容体ErbB4に結合する可能性があります。外因性ニューレグリン1の不安マウスの扁桃体への投与は、GABA作動性神経伝達の強化に起因する抗不安作用をもたらしました。したがって、NRG1およびERBB4の変異の影響を標的とすることにより、多くの統合失調症患者の情緒不安定に寄与する可能性のある不安を軽減することを目的とした治療は、不安障害と統合失調症の両方に苦しむ人々に肯定的な結果をもたらす可能性があります。

ニューレグリンは、中枢神経系（CNS）軸索の髄鞘形成に関与することが示されています。 CNSには少なくとも2つの髄鞘形成モードが存在します。1つは神経活動に依存せず、もう1つはオリゴデンドロサイトのグルタミン酸によるNMDA受容体の活性化によって促進されます。ニューレグリンは、神経活動に依存しないミエリン形成モードから、NMDA受容体へのグルタミン酸結合に依存するモードへのオリゴデンドロサイトの「スイッチング」に関与しています。 CNSニューロンの軸索にあるニューレグリン1は、その受容体であるErbB4と相互作用して、その軸索の髄鞘形成を促進し、このシグナル伝達の混乱は髄鞘形成の低下に寄与すると考えられています。ニューレグリン1は髄鞘形成を促進し、統合失調症患者では白質欠乏を経験するという知見とともに減少するため、ニューレグリン1内の変異は、特に前頭側頭の接続内の白質の完全性に関連する認知障害の根底にある可能性があります。

このタンパク質には、脳卒中による損傷から脳を保護する推定能力もあります。ニューレグリン1の遺伝的変異を持つ人は、より創造的である傾向がありました。

NRG1が腫瘍抑制遺伝子であるという証拠があります。

また、NRG1がシュワン細胞の成熟、生存、運動性に重要な役割を果たしているという強力な証拠もあり、神経線維腫症2型（NF2）に関連する研究で重要です。

心臓

内皮細胞から放出される心臓活性成長因子であるニューレグリン-1（NRG-1）は、心臓の発達、構造の維持、および心臓の機能的完全性に必要です。 NRG-1とその受容体ファミリーErbBは、心筋細胞の生存を促進し、サルコメア構造を改善し、Ca2 +ホメオスタシスのバランスを取り、ポンプ機能を強化することにより、慢性心不全（CHF）の治療に有益な役割を果たすことができます。 NRG-1 / ErbBの下流エフェクターには、心臓特異的ミオシン軽鎖キナーゼ（cMLCK）、プロテインホスファターゼタイプ1（PP1）、筋小胞体Ca2 + -ATPase 2（SERCA2）、および焦点接着キナーゼ（FAK）が含まれます。ニューレグリン-1の有益な効果により、組換えヒトニューレグリン-1（rhNRG-1）はCHFの治療薬として有望です。

心臓構造の維持

成体ラット心室筋細胞のNRG-1処理は、ErbB2、FAK、およびp130（CAS）間の多タンパク質複合体の形成を刺激します。これにより、孤立した筋細胞間の細胞間接触の回復が調節され、同期的な拍動が可能になります。さらに、FAKは、筋節組織、細胞生存、および筋細胞と筋細胞の相互作用の維持にも関与しています。 NRG-1のサルコメア効果は、細胞傷害剤を含むストレッサーによって誘導される構造的混乱から筋細胞を保護します。

ストレス下での心筋細胞の生存

ウイルス感染、細胞傷害剤、酸化ストレスなどのストレス条件下では、NRG-1 / ErbBシグナル伝達の活性化により、アポトーシスから心筋細胞を保護できます。胎児および新生児の心筋細胞とは対照的に、成人の心筋細胞は最終分化しており、増殖する能力を失っています。したがって、成人の心臓細胞の成長は通常、肥大と収縮性タンパク質の増加によって特徴付けられます。しかし、研究により、NRG-1は過形成を介して心筋再生を促進し、梗塞領域周辺の肥大を防ぐことが示されています。

心筋細胞の回復

cMLCKタンパク質は、ミオシン制御軽鎖の活性化を介したサルコメアアセンブリの重要な調節因子であり、心臓収縮性にも関与しています。平滑筋および骨格筋のMLCKとは対照的に、cMLCKの発現は心筋細胞に制限されています。 cMLCKの過剰発現は細胞の収縮性を高めます。 rhNRG-1による心筋細胞の治療は、cMLCKの発現または活性を有意にアップレギュレートしましたか？ CHFラットモデルでは、心筋細胞構造とポンプ機能の両方が改善されています。したがって、cMLCKはNRG-1 / ErbBシグナル伝達によって調節される下流タンパク質であり、CHNRのrhNRG-1を介した改善に役割を果たします。

心臓効率の改善

カルシウム恒常性の変化は、心不全の発症に役割を果たすことが示唆されています。ホスホランバン（PLB）によって調節されるSERCA2は、細胞質から筋小胞体（SR）へのCa 2+の取り込みを調節し、心筋細胞の弛緩に寄与します。このプロセスは、弛緩後のSR Ca2 +負荷を決定するためにも重要であり、したがって収縮性に影響を与えます。 PP1はPLBを脱リン酸化し、SERCA2活性を阻害します。心不全では、PP1発現が上方制御され、PLB脱リン酸化が増加し、SERCA2活性が低下します。予備研究により、rhNRGはSERCA機能を正常化し、PP1発現の増加を阻害することにより心筋収縮性を高め、PLBのリン酸化とSERCA2の活性化を促進することが明らかになりました。

相互作用

ニューレグリン1は、ERBB3およびLIMK1と相互作用することが示されています。ニューレグリン1の統合失調症関連ミスセンス変異は、ヘテロ接合キャリアのリンパ芽球様細胞対ホモ接合野生型個体を使用したサイトカイン発現の変化に関連することが示されています

具体的には、ミスセンス変異は、タイプ3ニューレグリン1の膜貫通ドメイン内のバリンからロイシンへの単一ヌクレオチド変化を伴います。この単一ヌクレオチド変化は、γ-セクレターゼの細胞内ドメイン（ICD）を切断する能力に影響すると考えられますつまり、タイプ3ニューレグリン1の膜貫通ドメイン内のバリンからロイシンへの変異は、γ-セクレターゼが切断できるICDの量を減少させます。 3型ニューレグリン1のICDは、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-8、IL12-p70、TNF-αなどの炎症性サイトカインの転写を抑制することが示されています。組換えErbB4を使用して、3型ニューレグリン1の細胞内ドメインの切断を刺激し、3型ニューレグリン1の受容体、Marballi et al。 ICDのレベルの増加がIL-6レベルの減少につながることを示した。統合失調症におけるニューレグリン1の関与およびマウスのバリンからロイシンへのミスセンス変異が作業記憶障害を引き起こすという知見を考えると、NRG1は統合失調症の発症に対する感受性を付与する可能性のある遺伝的候補のようです。