ネクロトーシス

壊死は、プログラムされた形態の壊死、または炎症性細胞死です。従来、アポトーシスによる秩序だったプログラム細胞死とは対照的に、壊死は、細胞損傷または病原体による浸潤に起因するプログラムされていない細胞死に関連しています。ネクロトーシスの発見は、細胞がプログラムされた方法でネクローシスを実行できること、およびアポトーシスが細胞死の好ましい形態とは限らないことを示しました。さらに、ネクロトーシスの免疫原性は、免疫系による病原体に対する防御を支援するなど、特定の状況への参加を促進します。ネクロトーシスは、ウイルス複製メカニズムとして定義されており、ウイルスのカスパーゼ阻害剤の存在下で、細胞がカスパーゼ非依存的に「細胞自殺」を起こし、ウイルスの複製を制限します。疾患に対する反応であることに加えて、ネクロトーシスは、クローン病、膵炎、および心筋梗塞などの炎症性疾患の構成要素としても特徴付けられています。

ネクロトーシスの実行に関与するシグナル伝達経路は一般的に理解されています。 TNFαは、その受容体TNFR1の刺激につながります。 TNFR1結合タンパク質TNFR関連死タンパク質TRADDおよびTNF受容体関連因子2 TRAF2はRIPK1にシグナルを送り、RIPK3はリポソームとも呼ばれるネクロソームを形成します。リポトソームによるMLKLのリン酸化はMLKLのオリゴマー化を促進し、MLKLが原形質膜および細胞小器官に挿入されて透過性になることを可能にします。 MLKLの統合は、炎症反応の表現型と損傷関連分子パターン（DAMP）の解放につながり、免疫応答を誘発します。

関数

ネクロトーシスは脊椎動物に特有であり、病原体に対する追加の防御として発生した可能性があります。ネクロトーシスは、アポトーシスシグナル伝達タンパク質がウイルスによってブロックされるウイルス感染時など、細胞がアポトーシスを起こすことができない場合の代替「フェイルセーフ」細胞死経路としても機能します。

自然免疫

細胞の自殺は、病原体が生物全体に広がるのを防ぐ効果的な手段です。感染に対するアポトーシス応答では、感染した細胞（病原体を含む）の内容物が食作用に含まれて飲み込まれます。ヒトサイトメガロウイルスなどのいくつかの病原体は、宿主細胞のアポトーシス機構を停止させるカスパーゼ阻害剤を発現します。ネクロトーシスのカスパーゼ非依存性により、細胞はカスパーゼ活性化を回避し、病原体が細胞に生息できる時間を短縮します。

Toll様受容体（TLR）もネクロソームに信号を送り、ネクロトーシスを引き起こします。 TLRは、自然免疫系で機能してフラジェリンなどの病原体の保存された成分を認識する受容体のクラスです。

アポトーシスとは対照的に

アポトーシスでは、細胞表面受容体を介した外因性シグナル伝達またはミトコンドリアからのシトクロムcの放出による内因性シグナル伝達により、カスパーゼが活性化されます。細胞の内部のタンパク質分解は、細胞の残骸をアポトーシス小体にパッケージングすることで頂点に達し、それは食作用によって分解され、リサイクルされます。アポトーシスとは異なり、壊死とネクロトーシスはカスパーゼの活性化を伴いません。壊死細胞死は、細胞内容物の組織化されたアポトーシス体への処分とは対照的に、細胞内容物の細胞外空間への漏出に至ります。

処理する

あらゆる形態の壊死性細胞死のように、壊死症の細胞は破裂し、その内容物を細胞間空間に漏らします。壊死とは異なり、壊死中の細胞膜の透過化は厳しく規制されています。これらのメカニズムと経路の構成要素の多くはまだ明らかにされていませんが、壊死性シグナル伝達の主要なステップは近年概説されています。まず、TNFαによるTNF受容体を介した外因性刺激は、TNF受容体関連死ドメイン（TRADD）の補充をシグナルし、これがRIPK1を補充します。活性型カスパーゼ8の非存在下では、RIPK1とRIPK3は相互に自己リン酸化およびトランスリン酸化し、ネクロソームと呼ばれるマイクロフィラメント様複合体の形成をもたらします。ネクロソームは、リン酸化を介して壊死促進タンパク質MLKLを活性化します。 MLKLは、細胞小器官と細胞膜の二脂質膜に挿入することにより壊死表現型を作動させ、細胞内容物を細胞外空間に排出します。細胞の炎症性破裂は、損傷関連分子パターン（DAMP）を細胞外空間に放出します。これらのDAMPの多くは未確認のままですが、「Find me」および「eat me」DAMPシグナルは、損傷/感染組織に免疫細胞を補充することが知られています。壊死細胞は、マクロファージの細胞内成分であるマクロピノソームによって媒介されるピノサイトーシスまたは細胞飲酒と呼ばれるメカニズムによって免疫系から除去されます。このプロセスは、食作用または細胞摂食により細胞が除去される免疫系によるアポトーシス細胞の除去とは対照的です。

ネクロトーシスとアポトーシスの共調節

最近の研究は、アポトーシス経路とネクロトーシス経路の間の実質的な相互作用を示しています。それぞれのシグナル伝達カスケードの複数の段階で、2つの経路は互いに制御できます。この共調節の最も特徴的な例は、カスパーゼ8がRIPK1を切断することによりネクロソームの形成を阻害する能力です。逆に、ネクロトーシスのカスパーゼ8阻害は、ヘテロダイマーの形成によりカスパーゼ8を不活性化する抗アポトーシスタンパク質cFLIPを介して、ネクロトーシス機構によってバイパスできます。

2つの経路の多くのコンポーネントも共有されます。腫瘍壊死因子受容体は、アポトーシスと壊死の両方にシグナルを送ることができます。 RIPK1タンパク質は、他のシグナル伝達タンパク質を介した翻訳後修飾に応じて、アポトーシスとネクロトーシスの両方をシグナル伝達することもできます。さらに、RIPK1はアポトーシスタンパク質1および2（cIAP1、cIAP2）の細胞阻害剤によって制御され、RIPK1をポリユビキチン化して下流のNF-kBシグナル伝達を介して細胞生存をもたらします。 cIAP1およびcIAP2は、アポトーシスを引き起こす細胞を駆動するcIAP1およびcIAP2を切断できるプロアポトーシスタンパク質SMAC（カスパーゼの第2ミトコンドリア由来アクチベーター）によっても制御されます。

オルガネラの標的化

細胞は、特定の状況での恒常性の乱れに応じてネクロトーシスを受ける可能性があります。 DNA損傷に応答して、RIPK1とRIPK3はリン酸化され、カスパーゼ活性化の非存在下で細胞の劣化につながります。ネクロソームはミトコンドリアのアデニンヌクレオチドトランスロカーゼを阻害して、細胞のATPレベルを低下させます。ミトコンドリアの電子伝達鎖の脱共役により、ミトコンドリアの損傷がさらに増加し​​、ミトコンドリアの透過性移行孔が開き、ミトコンドリアのタンパク質がサイトゾルに放出されます。ネクロソームは、JNK、スフィンゴシン産生、およびカルシウム放出によるカルパイン活性化による活性酸素種の誘導により、リソソーム消化酵素の細胞質への漏出も引き起こします。

医療関連

ネクロトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、虚血再灌流障害など、多くのタイプの急性組織損傷の病理に関与しています。さらに、ネクロトーシスは、アテローム性動脈硬化症、膵炎、炎症性腸疾患、神経変性、および一部の癌の一因となることが知られています。

固形臓器移植では、移植レシピエントで初めて血液が組織に戻ったときに虚血再灌流障害が発生する可能性があります。組織損傷の主な原因は、調節されたネクロトーシスの活性化に起因し、これにはネクロトーシスとミトコンドリアの透過性遷移の両方からの寄与が含まれる可能性があります。ミトコンドリアの透過性遷移エフェクターであるシクロフィリンDを抑制する薬物シクロスポリンによる治療は、免疫抑制剤としての追加機能ではなく、主に壊死細胞死を阻害することにより組織の生存を改善します。

ネクロトーシスベースの治療

最近、ネクロトーシスの調節に特有の分子経路を使用するネクロトーシスに基づく癌治療が、アポトーシス耐性を克服するための代替方法として提案されています。例えば、壊死細胞は高度に免疫原性のDAMPを放出し、適応免疫を開始します。これらの死にかけている細胞は、NF-κBを活性化してサイトカインを発現させ、マクロファージを補充することもできます。 2018年の時点では、ネクロトーシスの負の調節因子についてはほとんど知られていませんが、CHIP、cFLIP、およびFADDはネクロトーシスに基づく治療の潜在的な標的であるようです。