先天性ミオトニー

先天性ミオトニーは、骨格筋（運動に使用される筋肉）に影響を及ぼす先天性神経筋チャネル障害です。それは遺伝的障害です。この病気の特徴は、開始された収縮が終了しないことであり、しばしば筋肉の弛緩の遅延（筋緊張症）および硬直と呼ばれます。症状には、随意収縮後の筋肉の弛緩の遅延（筋緊張）が含まれ、また、硬直、肥大（拡大）、ある種の障害の一時的な衰弱（特定の遺伝子変異による）、重度の咬筋痙攣、および痙攣も含まれる場合があります。この状態は、 失神ヤギ症候群と呼ばれることもあります。突然の刺激が与えられたときに失神ヤギに見られる同名の「失神」の原因となるためです。注目すべきことに、先天性ミオトニーは悪性高熱症（MH）とは関連がありません。

症状と徴候

劣性突然変異では脚の筋肉で最も一般的に起こり、優性突然変異ではより一般的に手、顔、まぶたで起こる長期の筋肉収縮は、多くの場合、非活動性によって増強され、いくつかの形態では「運動として知られる反復運動によって緩和されますウォームアップ効果」。多くの場合、この効果は休息とともに急速に減少します。先天性ミオトニーの人の中には、性急な動きやバランスを失った後に自分自身を安定させることができないために転倒する傾向があります。転倒時には、先天性ミオトニーの人は部分的または完全な硬直性麻痺を経験することがあり、イベントが終了するとすぐに解決します。ただし、冷水に落ちると、水没の期間中は動けなくなります。筋緊張性ヤギと同様に、子供は衝動性があるため、大人よりも転倒する傾向があります。

先天性ミオトニーの2つの主要なタイプは、症状の重症度と遺伝パターンによって区別されます。ベッカー病は、通常、小児期にトムセン病よりも後に現れ、より重度の筋緊張症、筋肉のこわばり、一時的な衰弱を引き起こします。ミオトニー自体は通常痛みとは関係ありませんが、けいれんや筋肉痛が発生する場合があります。ベッカー病の人はしばしば、特に腕や手で一時的な筋肉の衰弱の発作を経験します。これは、休息後の運動によって引き起こされます。彼らはまた、時間の経過とともに軽度の永続的な筋肉の衰弱を発症する可能性があります。この筋肉の弱さは、トムセン病の人には見られません。しかし、最近では、先天性ミオトニーを引き起こす個々の変異の多くが特定されるにつれて、これらの限られた疾患分類はあまり広く使用されなくなっています。

子供の初期症状には以下が含まれます：

• 嚥下困難
• 吐き気
• 繰り返されると改善する硬い動き
• 頻繁に落ちる
• 激しい収縮または泣き声の後、まぶたを開くのが難しい（フォングレーフェのサイン）

考えられる合併症には次のものがあります。

• 誤嚥性肺炎（嚥下困難が原因）
• 幼児の頻繁な窒息または吐き気（嚥下困難によっても引き起こされる）
• 腹部筋力低下
• 慢性関節の問題
• 転倒による負傷

表現型の変動

トムセンとベッカーの両方のミオトニーは、表現型の多様性が高い。症状の重症度は、個人間および個人自身の生涯を通じて大きく異なります。これは、それぞれ独自の特異性を持つ障害を引き起こす可能性のある130以上の現在知られているさまざまな突然変異があり、また先天性ミオトニーはイオンチャネル障害であり、イオンチャネルは内部および外部の環境要因に敏感であるためです。妊娠と利尿薬の使用はミオトニーを悪化させることが示されており、これらの状態は両方ともマグネシウムやカルシウムなどの二価陽イオンの損失に関連しています。さらに、単離されたラット筋肉における薬理学的に誘発されたミオトニーでは、細胞外培地のマグネシウムおよびカルシウム含有量を増加させることにより、ミオトニーを弱めることができることが示されています。これは孤立した人間の筋肉でも示されています。

アドレナリン/エピネフリンは、この病気のほとんどの人で筋緊張を悪化させることがよく知られています。先天性筋緊張症の人は、アドレナリンが放出される特にストレスの多い状況で、運動能力の急激な増加を経験する場合があります。

先天性ミオトニーの患者は目に見えない性質であるため、先天性ミオトニーの人は体によくフィットし、身体がよく見えるという事実、一般社会および医学界、そしてしばしば個人自身による障害に関する知識の一般的な不足、および症状と矛盾して、先天性ミオトニーを持つ多くの人々は、彼らの障害の影響のために、一時的にある程度の社会的迫害を経験しました。

多くの患者は、温度が症状の重症度、特に風邪を悪化させる要因に影響する可能性があると報告しています。しかし、このテーマに関する科学的な議論がいくつかあり、風邪が症状を緩和する可能性があると報告する人もいます。

ウォームアップ現象

この現象は、1876年にトムセンによって病気とともに説明されましたが、その病因は不明のままです。

患者は、先天性ミオトニーが次のような形で現れる可能性があると報告しています（これは直接の経験によるものです）。座りがちな人が階段を上る場合、3番目または4番目のステップで脚の筋肉が著しく硬直し始め、ほぼ完全に停止するまで減速する必要があります。しかし、数歩後に筋肉が緩むと、再び通常のペースで階段を登り始めることができます。この人が何らかのスポーツをする場合、適切なウォームアップが必須です。それ以外の場合、スプリントレースやバスケットボールの試合などで筋肉をすばやく集中的に使用する必要がある場合、筋肉がフリーズし、速度が低下するか、完全に停止します。しかし、筋肉が温まると、筋肉は再び正常に機能するようになります。これは、舌などの筋肉でさえ、さまざまな筋肉で起こります。たとえば、人がしばらく話をしていないのに話したい場合、最初は舌が硬くて言葉が少し文字化けすることがありますが、数秒話そうとすると舌の筋肉が緩みますそして、彼らは会話している残りの時間、普通に話すことができます。

患者は、同じ筋肉の数回の収縮の後、ミオトニーがほとんど存在しないように、筋肉の反復収縮が現在のミオトニーを軽減すると報告します。効果は約5分間続きます。この現象にはいくつかのメカニズムが提案されていますが、決定的なメカニズムはありません。 1つの理論は、筋細胞の細胞質内の細胞内Na +の増加により、筋緊張活動中にNa + / K + -ATPaseが刺激され、Na + / K + -ATPaseの活性が増加するというものです。ただし、Na + / K + -ATPase遮断薬Ouabainの注入によりNa + / K + -ATPaseが脇の下で遮断された患者の実験では、ウォームアップへの影響は観察されませんでした。別の理論では、筋肉の活動性が高まると、筋肉に残っているわずかな機能的塩素イオンチャネルがより活発になる可能性があります。ただし、これは広く認識されていません。

骨格筋に存在するNa +チャネル1.4の不活性化は、ウォームアップ現象に重要な役割を果たす可能性があることが提案されています。特に、チャネルのゆっくりとした不活性化は、ウォームアップに相関する空間的および時間的広がりを有し、したがってもっともらしい原因を提供すると考えられています。

原因

この障害は、ClC-1塩化物チャネルをコードする遺伝子（CLCN1）の一部の変異によって引き起こされ、刺激に対する異常に誇張された応答（過興奮性）を有する筋線維膜をもたらします。

トムセン筋緊張症と診断され、遺伝子検査で塩化物遺伝子に変異がなく、むしろ電位依存性ナトリウムチャネル（SCN4A）のαサブユニットに変異があることが証明された3例が報告されています。塩素イオンチャネル変異のように、ナトリウムチャネル変異を持つ患者は非常に多様な表現型を持っている可能性があり、診断をより困難にします。

メカニズム

先天性ミオトニーは、遺伝子CLCN1の機能喪失変異によってヒトで引き起こされます。これは、骨格筋細胞の正常な機能に重要なClC-1塩化物チャネルを形成するタンパク質CLCN1をコードする遺伝子です。この遺伝子は、ウマやヤギの状態にも関連しています。

要するに、十分な機能的塩化物チャネルの欠如において、筋肉繊維膜は、通常の筋肉繊維よりも長時間刺激されると、興奮性になり、電気的に活動し続けます（活動電位を発火します）。これにより、筋肉の長期にわたる収縮/遅延緩和がもたらされます。

機能不全のCl-チャネルは筋線維膜にあり、筋肉を支配する運動神経に影響を与えません。しかし、多くの研究により、筋線維の除神経が安静時の膜コンダクタンスを変化させることが示されていますが、これが筋肉のミオトニーに影響するかどうかは激しい議論の対象となっており、実験結果は決定的ではありません。

骨格筋繊維には、表面積と体積の比率が高い大きな横管系が存在します。骨格筋活動の開始は、細胞外液および横尿細管系へのK +の流出に再び関連する活動電位の開始および伝播に関連しています。その後、多くの活動電位が誘発されると、より多くのK +が細胞から横管状システムに排出されます。 K +が横管系に蓄積すると、ネルンストの式によると、通常+80 mV付近のK +（EK +）の平衡電位がさらに脱分極（脱分極）します。骨格筋線維では、Cl-の平衡電位は約-80 mVであり、安静時のK +の平衡電位と同じです。 Cl-は活動中に-80 mV付近で平衡電位に向かって移動し、カリウムは活動中に-80 mVよりも脱分極した平衡電位に移動します。これにより、反復活動電位中に繊維の膜分極電位がわずかに大きくなります。ゴールドマンの式を参照してください。 Na +コンダクタンスは、各活動電位中のK +コンダクタンスと比較してわずかに上昇するだけです。これが、K +が膜電位を大きく決定する理由です（休憩中にCl-は受動的に分布します）。先天性ミオトニーの場合、Cl-が膜を横切って平衡電位に向かって移動できるようにする塩化物チャネルに欠陥があるため、K +が膜電位を決定する唯一のイオンであり、ますます多くのK +が横管系に蓄積しますその後の各活動電位は、膜電位が自発活動の活動電位閾値に十分に近づくまで脱分極し、数秒間自発活動電位が発生し、ミオトニーの特徴である遅延緩和につながります。自発活動の停止は、ナトリウムチャネルの不活性化に関連しています（Nav1.4）。

診断

タイプ

先天性ミオトニーには、常染色体優性型と常染色体劣性型の2種類があります。常染色体優性先天性ミオトニー先天性（OMIM＃160800）は、デンマーク/ドイツの医師Asmus Julius Thomas Thomsen（1815–1896）にちなんでThomsen病とも呼ばれます。 ）。常染色体劣性ミオトニー先天性（OMIM＃255700）は、その劣性の性質を発見したドイツの教授ピーター・エミール・ベッカーにちなんで、一般化ミオトニー、劣性一般化ミオトニー（RGM）、ベッカー病、ベッカーミオトニーとも呼ばれます。

「出生から臨床的に明らか」という意味での先天性という用語は、ベッカーミオトニーの臨床的発症が4〜6歳まで遅れる可能性があるため、トムセン病にのみ適用されます。しかし、どちらの形態の先天性ミオトニーにおいても、この用語の最も厳密な意味は、疾患が出生時から遺伝的に存在することを反映していますが、臨床的発症は遅れる可能性があります。

遺伝子検査の出現により、最近、いくつかの典型的な劣性突然変異が一部の個人で優勢な様式で発生する可能性があることが最近発見されました。この理由は不明です。

CLCN1のいくつかの突然変異はベッカー病またはトムセン病のいずれかを引き起こす可能性があるため、医師は通常、先天性ミオトニーの2つの形態を区別するために特徴的な兆候と症状に依存します。ただし、CLCN1変異によって引き起こされるミオトニーは、ナトリウムチャネル変異（SCN4A変異）によって引き起こされるミオトニーと臨床的に見分けがつかない場合があり、結果として類似の先天性パラミオトニー病になります。

いわゆるフィンランドの伝染病である先天性ミオトニーは、フィンランドとフィンランド人の間でより一般的です。罹患した46人の個人を含むフィンランド北部の24家族のCLCN1遺伝子の分子研究は、遺伝が優勢であるように見えた（トムセン型）が、実際には劣性である（ベッカー型）ことを示した。

鑑別診断

ナトリウムチャンネルミオトニア（SCN4A）

• カリウムで悪化したミオトニー（アセタゾラミド反応性ミオトニー）
• 先天性パラミオトニー
• 高カリウム周期性麻痺

ジストロフィ

• 筋強直性ジストロフィー（筋強直性ジストロフィー：タイプ1およびタイプ2）

カリウムチャネル障害（KCNJ2）

• アンデルセン・タウィール症候群

その他の障害

• 甲状腺障害
• 神経筋緊張症（アイザックス症候群）
• シュワルツ–ジャンペル症候群
• スティッフパーソン症候群
• ブロディミオパシー（ブロディ病、ブロディ病、ブロディミオパシー）

処理

先天性ミオトニーのいくつかの症例は治療を必要としないか、または薬のリスクが利益を上回ると判断されます。ただし、必要に応じて、キニーネ、フェニトイン、カルバマゼピン、メキシレチン、およびその他の抗けいれん薬で障害の症状を緩和できます。理学療法や他のリハビリテーション対策も筋肉機能を助けるために使用される場合があります。遺伝カウンセリングが利用可能です。

疫学

北スカンジナビアでは、先天性ミオトニーの有病率は1：10,000と推定されています。

先天性ミオトニーは、世界中で1,000,000人に1人が罹患すると推定されています。

研究

ミオトニーは、塩化物チャンネルの遮断薬である9-アントラセンカルボン酸の投与により、無傷の単離された筋肉の調製で達成できます。入浴媒体中の塩化物の細胞外含有量を大幅に低下または除去することにより、無傷の単離された筋肉の準備でミオトニーを達成することも可能です。

1970年代には、ミオトニーのマウスモデルがいくつか登場しました。特に1つが広く使用されており、 adrマウスまたは「立ち直り反応の発生の阻止」です。このモデルは、筋ジストロフィーの科学的研究でよく使用され、機能的な塩化物チャネルの欠如により筋緊張を示します。