ムスカリン性アセチルコリン受容体

ムスカリン性アセチルコリン受容体 、またはmAChRは 、特定のニューロンおよび他の細胞の細胞膜でGタンパク質共役受容体複合体を形成するアセチルコリン受容体です。それらは、副交感神経系の神経節後線維から放出されるアセチルコリンによって刺激される主要なエンドレセプターとして作用するなど、いくつかの役割を果たします。

ムスカリン受容体は、ニコチンよりもムスカリンに敏感であるため、そのように命名されています。それらの対応物はニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）であり、自律神経系でも重要な受容体イオンチャネルです。多くの薬物やその他の物質（ピロカルピンやスコポラミンなど）は、選択的なアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することにより、これら2つの異なる受容体を操作します。

関数

アセチルコリン（ACh）は、脳、神経筋接合部、自律神経節に見られる神経伝達物質です。ムスカリン受容体は、次の役割で使用されます。

回復受容体

AChは常に自律神経節内の送信機として使用されます。節後ニューロンのニコチン性受容体は、そのニューロンの初期の高速脱分極（Fast EPSP）の原因です。この結果として、ニコチン性受容体は、多くの場合、神経節における節後ニューロン上の受容体として挙げられます。しかし、刺激からの節後ニューロンの回復を表すその後の過分極（IPSP）と遅い脱分極（遅いEPSP）は、実際にそれぞれM2とM1型のムスカリン受容体によって媒介されます（以下で説明します）。

末梢自律神経線維（交感神経線維および副交感神経線維）は、解剖学的に節前線維または節後線維のいずれかに分類され、その後、アドレナリン作動性線維としてさらに一般化され、ノルアドレナリンまたはコリン作動性線維を放出し、両方ともアセチルコリンを放出し、アセチルコリン受容体を発現します。節前交感神経線維と節前副交感神経線維の両方がコリン作動性です。ほとんどの節後交感神経線維はアドレナリン作動性です。その神経伝達物質はノルエピネフリンです。汗腺、体毛の毛直立筋、および骨格筋細動脈への節後交感神経線維は、アドレナリン/ノルアドレナリンを使用しません。

副腎髄質は交感神経節と見なされ、他の交感神経節と同様に、コリン作動性神経節前交感神経線維によって供給されます。アセチルコリンはこのシナプスで利用される神経伝達物質です。副腎髄質のクロム親和性細胞は「修飾ニューロン」として作用し、神経伝達物質としてではなくホルモンとしてアドレナリンとノルアドレナリンを血流に放出します。末梢自律系の他の節後線維は、副交感神経系に属します。すべてがコリン作動性線維であり、神経伝達物質としてアセチルコリンを使用します。

節後ニューロン

これらの受容体の別の役割は、自律神経系の副交感神経分裂における神経支配組織と節後ニューロンの接合部です。ここで、アセチルコリンは神経伝達物質として再び使用され、 ムスカリン受容体は神経支配組織の主要な受容体を形成します。

神経支配組織

交感神経系の非常に少ない部分がコリン作動性受容体を使用しています。汗腺では、受容体はムスカリン型です。交感神経系には、副腎髄質のクロム親和性細胞で終結する節前神経もあり、エピネフリンとノルエピネフリンを血流に分泌します。一部の人は、クロム親和性細胞が神経節後中枢神経系線維を修飾していると考えています。副腎髄質では、アセチルコリンが神経伝達物質として使用され、受容体はニコチン型です。

体性神経系は、神経筋接合部のアセチルコリンに対するニコチン性受容体を使用します。

より高い中枢神経系

ムスカリン性アセチルコリン受容体も存在し、シナプス後およびシナプス前の位置で、局所神経系全体に分布しています。副交感神経系が交感神経効果を阻害することを可能にする、交感神経ニューロン上のシナプス後受容体に関するいくつかの証拠もあります。

神経筋接合部のシナプス前膜

ムスカリン性アセチルコリン受容体は、アセチルコリン放出の調節に関与する神経筋接合部の体細胞ニューロンのシナプス前膜にも現れることが知られています。

ムスカリン受容体の形態

ムスカリン性アセチルコリン受容体は、Gタンパク質をシグナル伝達メカニズムとして使用する代謝型受容体のクラスに属します。そのような受容体では、シグナル伝達分子（リガンド）は7つの膜貫通領域を持つ受容体に結合します。この場合、リガンドはAChです。この受容体は、細胞内の情報カスケードを開始するGタンパク質として知られる細胞内タンパク質に結合しています。

対照的に、ニコチン性受容体は、シグナル伝達にリガンド依存性イオンチャネルメカニズムを使用します。この場合、リガンドと受容体の結合により、イオンチャネルが開き、1つ以上の特定の種類のイオン（K +、Na +、Ca2 +など）が細胞の内外に拡散します。

受容体アイソフォーム

分類

選択的に放射性標識されたアゴニストおよびアンタゴニスト物質を使用することにより、M1-M5（大文字のMと下付き数字を使用）という名前のムスカリン受容体の5つのサブタイプが決定されました。 M1、M3、M5受容体はGqタンパク質と結合し、M2およびM4受容体はGi / oタンパク質と結合します。他の分類システムがあります。たとえば、ピレンゼピン薬はムスカリン拮抗薬（AChの効果を低下させる）であり、M1受容体では他のサブタイプよりもはるかに強力です。さまざまなサブタイプの受け入れは数値順に進んでいます。したがって、M1 / M2の区別のみを認識するソースが存在します。最近の研究では、M3と最新のM4を認識する傾向があります。

遺伝的差異

一方、遺伝学者および分子生物学者は、m1-m5（mの小文字、添え字番号なし）という名前のムスカリン受容体をコードしていると思われる5つの遺伝子を特徴づけました。薬理学的タイプM1〜M4の最初の4つのコード。 5番目のM5は、最近まで薬理学的に検出されなかった受容体のサブタイプに対応しています。受容体m1およびm2は、M1およびM2受容体タンパク質の部分配列に基づいて決定されました。その他は、生物情報技術を使用して相同性を検索することで発見されました。

Gタンパク質の違い

Gタンパク質には、受容体の機能に不可欠なアルファサブユニットが含まれています。これらのサブユニットは多くの形をとることができます。 Gタンパク質には、Gs、Gi、Gq、およびG12 / 13の4つの広範なクラスがあります。ムスカリン受容体は、それらが結合しているGタンパク質が異なり、受容体の種類に応じていくつかの相関関係があります。 Gタンパク質は、コレラ毒素（CTX）および百日咳毒素（PTX、百日咳）に対する感受性によっても分類されます。 GsおよびGiのいくつかのサブタイプ（GαtおよびGαg）は、CTXの影響を受けやすい。免疫性のあるGiの1つのサブタイプ（Gαz）を除き、GiのみがPTXの影響を受けます。また、アゴニストと結合した場合にのみ、通常PTXに敏感なGタンパク質もCTXに敏感になります。

さまざまなGタンパク質サブユニットは、二次メッセンジャーに対して異なる働きをし、ホスホリパーゼを上方制御し、cAMPを下方制御します。

ムスカリン受容体の種類と強い相関関係があるため、CTXとPTXはこれらの受容体の調査に役立つ実験ツールです。

M1受容体

この受容体は、節後神経の神経節で遅いEPSPを媒介していることがわかり、外分泌腺およびCNSで一般的です。

主にクラスGqのGタンパク質に結合しており、ホスホリパーゼC、したがってイノシトール三リン酸および細胞内カルシウムのアップレギュレーションをシグナル伝達経路として使用します。そのように結合した受容体は、CTXまたはPTXの影響を受けにくいでしょう。ただし、Gi（cAMPの下流の減少を引き起こす）およびGs（cAMPの増加を引き起こす）も特定の組織の相互作用に関与することが示されているため、それぞれPTXおよびCTXに影響されやすくなります。

M2受容体

M2ムスカリン受容体は心臓にあり、脱分極の速度を遅くすることにより、心拍数を通常の洞調律に遅くするように作用します。安静時のヒトでは、迷走神経活動が交感神経活動よりも支配的です。したがって、m2受容体の阻害（たとえばアトロピンによる）は、心拍数の上昇を引き起こします。また、心房心筋の収縮力を適度に低下させ、房室結節（AV結節）の伝導速度を低下させます。また、心室筋の収縮力をわずかに減少させる働きもします。

M2ムスカリン受容体はGi型受容体を介して作用し、細胞内のcAMPの減少、電位依存性Ca2 +チャネルの阻害、一般的にK +の流出の増加を引き起こし、阻害型効果をもたらします。

M3受容体

M3ムスカリン受容体は体内の多くの場所にあります。それらは、肺のほか、血管の平滑筋にあります。 M3受容体はGq共役であり、細胞内カルシウムの増加を媒介するため、通常、気管支収縮および膀胱排尿中に観察されるような平滑筋の収縮を引き起こします。ただし、血管系に関しては、血管内皮細胞でのM3の活性化により、一酸化窒素の合成が増加し、隣接する血管平滑筋細胞に拡散して弛緩を引き起こします。これにより、副交感神経刺激薬の血管緊張および細気管支緊張に対する逆説的な効果が説明されます。確かに、血管平滑筋の直接刺激であるM3は、血管内皮が破壊されている病態における血管収縮を媒介します。 M3受容体は多くの腺にも存在し、たとえば唾液腺や体の他の腺の分泌を刺激します。

M1ムスカリン受容体と同様に、M3受容体はホスホリパーゼC、したがって、イノシトール三リン酸およびシグナル伝達経路としての細胞内カルシウムを上方制御するクラスGqのGタンパク質です。

M4受容体

M4受容体はCNSにあります。

M4受容体は、Gi受容体を介して細胞内のcAMPを減少させる働きをするため、一般に阻害効果をもたらします。ムスカリン作動薬によって刺激されると、気管支痙攣が起こる可能性があります

M5受容体

M5受容体の位置はよく知られていない。

M1およびM3ムスカリン受容体と同様に、M5受容体は、ホスホリパーゼC、したがって、イノシトール三リン酸およびシグナル伝達経路としての細胞内カルシウムを上方制御するクラスGqのGタンパク質と共役しています。

薬理学的応用

現在臨床使用が承認されているmAChRを標的とするリガンドには、パーキンソン病、アトロピン（瞳孔の拡張）、スコポラミン（乗り物酔いの防止に使用）、およびイプラトロピウム（COPDの治療に使用）の治療用の非選択的拮抗薬が含まれます。