マイトファジー

マイトファジーは、オートファジーによるミトコンドリアの選択的分解です。多くの場合、損傷またはストレスに続いて欠陥のあるミトコンドリアに発生します。マイトファジーのプロセスは、100年以上前にルイスとルイスによって最初に説明されました。アシュフォードとポーターは、1962年までに電子顕微鏡を使用して肝臓リソソームのミトコンドリア断片を観察し、1977年の報告書は「ミトコンドリアはオートファジーを活性化する機能変化を起こす」ことを示唆した。 「ミトファジー」という用語は1998年までに使用されていました。

細胞を健康に保つには、マイトファジーが重要です。ミトコンドリアの代謝回転を促進し、細胞変性を引き起こす可能性のある機能不全のミトコンドリアの蓄積を防ぎます。 Atg32（酵母）とNIXと哺乳類のそのレギュレータBNIP3によって仲介されます。ミトファジーは、PINK1とパーキンタンパク質によって規制されています。損傷したミトコンドリアの選択的除去に加えて、ミトコンドリアの数を調整して細胞代謝のニーズを変化させ、定常状態のミトコンドリア代謝回転のため、および赤血球の細胞分化中などの特定の細胞発達段階中にミトコンドリアが必要です。

役割

オルガネラと細胞質の一部は隔離され、オートファジーとして知られるプロセスによる加水分解消化のためにリソソームによる分解の標的になります。ミトコンドリアの代謝は、DNA損傷と突然変異を引き起こす副産物の生成につながります。したがって、ミトコンドリアの健康な集団は、細胞の幸福にとって重要です。以前は、ミトコンドリアの標的分解は確率的イベントであると考えられていましたが、蓄積された証拠は、ミトファジーが選択的プロセスであることを示唆しています。

酸化的リン酸化によるATPの生成により、ミトコンドリア内のさまざまな活性酸素種（ROS）およびミトコンドリア内粒子が生成されます。ミトコンドリア廃棄物としてのROSの形成は、最終的に細胞毒性と細胞死につながります。代謝におけるそれらの役割のため、ミトコンドリアはROS損傷の影響を非常に受けやすくなっています。損傷を受けたミトコンドリアは、ATPの枯渇とシトクロムcの放出を引き起こし、カスパーゼの活性化とアポトーシスの開始につながります。ミトコンドリアの損傷は、酸化ストレスまたは病気のプロセスだけによって引き起こされるのではありません。正常なミトコンドリアは、最終的には酸化的損傷の特徴を時間とともに蓄積します。これは、ミトコンドリアだけでなく細胞にとっても有害です。これらの不完全なミトコンドリアは、ATPから細胞をさらに枯渇させ、ROSの産生を増加させ、カスパーゼなどのアポトーシス促進タンパク質を放出する可能性があります。

細胞内のミトコンドリアが損傷する危険性があるため、損傷および老化したミトコンドリアを適時に除去することは、細胞の完全性を維持するために不可欠です。この代謝回転プロセスは、リソソームによる金属イオン封鎖と加水分解分解から成り、これはマイトファジーとしても知られています。

ミトコンドリアの枯渇は、解糖の増強によりATP産生を維持しながら、老化エフェクターおよび表現型のスペクトルを減少させます。

経路

哺乳類では

哺乳類細胞でマイトファジーが誘導されるいくつかの経路があります。 PINK1およびパーキン経路は、これまでのところ、最もよく特徴付けられています。この経路は、健康なミトコンドリアと損傷したミトコンドリアの違いを解読することから始まります。 64 kDaのタンパク質であるPTEN誘導キナーゼ1（PINK1）は、ミトコンドリアの品質を検出するために関与しています。 PINK1にはミトコンドリアターゲティングシーケンス（MTS）が含まれており、ミトコンドリアに補充されます。健康なミトコンドリアでは、PINK1はTOM複合体を介して外膜を介して、TIM複合体を介して部分的に内ミトコンドリア膜を介して輸入されるため、ミトコンドリア内膜に広がります。内膜へのインポートのプロセスは、PINK1の64 kDaから60 kDaへの切断に関連しています。その後、PINK1はPARLによって52 kDaに切断されます。この新しい形態のPINK1は、ミトコンドリア内のプロテアーゼによって分解されます。これにより、健康なミトコンドリアでPINK1の濃度が抑制されます。

不健康なミトコンドリアでは、ミトコンドリア内膜が脱分極します。この膜電位は、TIMを介したタンパク質のインポートに必要です。脱分極したミトコンドリアでは、PINK1はもはや内膜に取り込まれず、PARLによって切断されず、PINK1濃度はミトコンドリア外膜で増加します。その後、PINK1はパーキンを募集できます。 PINK1はS65でパーキンユビキチンリガーゼをリン酸化し、ミトコンドリアでパーキン動員を開始すると考えられています。パーキンは、サイトゾルE3ユビキチンリガーゼです。ひとたびミトコンドリアに局在すると、PINK1はS65でパーキンをリン酸化します。これはユビキチンがリン酸化された部位と相同で、二量体化と活性状態を誘導することでパーキンを活性化します。これにより、パーキンを介した他のタンパク質のユビキチン化が可能になります。

PINK1が仲介するミトコンドリア表面への動員により、パーキンはミトコンドリア外膜のタンパク質をユビキチン化できます。これらのタンパク質には、Mfn1 / Mfn2およびmitoNEETが含まれます。ミトコンドリア表面タンパク質のユビキチン化は、ミトファジー開始因子をもたらします。パーキンは、K63とK48の両方でユビキチン鎖の連鎖を促進します。 K48ユビキチン化はタンパク質の分解を開始し、受動的なミトコンドリア分解を可能にします。 K63ユビキチン化は、オートファジーアダプターLC3 / GABARAPを動員すると考えられ、これがマイトファジーにつながります。どのタンパク質がマイトファジーに必要かつ十分であるか、そしてこれらのタンパク質がユビキチン化されるとどのようにしてマイトファジーが開始されるかはまだ不明です。

ミトコンドリアを誘導できる他の経路には、ミトコンドリア外膜表面のミトコンドリア受容体が含まれます。これらの受容体には、NIX1、BNIP3、およびFUNDC1が含まれます。これらの受容体はすべて、ミトコンドリアの分解を引き起こす可能性のあるLC3 / GABARAPに結合するLIRコンセンサス配列を含んでいます。低酸素状態では、BNIP3はHIF1αによって上方制御されます。 BNIP3は、LIR配列付近のセリン残基でリン酸化され、LC3結合を促進します。 FUNDCIは低酸素感受性でもありますが、通常の状態ではミトコンドリア外膜に構成的に存在します

ニューロンでは、ミトコンドリアは細胞全体に渡って不均等に分布しており、シナプスやランビエのノードなどのエネルギー需要の高い地域に分布しています。この分布は、主に軸索に沿ったモータータンパク質媒介ミトコンドリア輸送によって維持されています。神経細胞のマイトファジーは主に細胞体で発生すると考えられていますが、細胞体から離れた部位の軸索でも局所的に発生します。細胞体と軸索の両方で、神経細胞のマイトファジーがPINK1-Parkin経路を介して発生します。神経系のマイトファジーは経細胞的にも発生することがあり、網膜神経節細胞の軸索の損傷したミトコンドリアは、分解のために隣接する星状細胞に渡されます。このプロセスは、送信食として知られています。

酵母で

酵母のマイトファジーは、酵母ミトコンドリアエスケープ遺伝子（yme）、特にyme1の発見後に初めて推定されました。 Yme1は、家族の他の遺伝子と同様に、mtDNAのエスケープの増加を示しましたが、ミトコンドリアの分解の増加を示した唯一のものでした。 mtDNAのエスケープを仲介するこの遺伝子の研究を通じて、研究者はミトコンドリアの代謝回転がタンパク質によって引き起こされることを発見しました。

UTH1の研究を行った後、マイトファジーの遺伝的制御についてさらに発見されました。寿命を調節する遺伝子のスクリーニングを行った後。 ΔUTH1株では、オートファジーのメカニズムに影響を与えることなく起こるマイトファジーの阻害が見られました。また、ミトコンドリアを液胞に移動させるにはUth1pタンパク質が必要であることも示されました。これは、マイトファジーのための特別なシステムがあることを示唆しています。他の研究では、ミトコンドリアのホスファターゼであるAUP1を調べ、Aup1がミトコンドリアの消失を示していることがわかりました。

マイトファジーに関連する別の酵母タンパク質は、ミトコンドリア内膜タンパク質、Mdm38p / Mkh1pです。このタンパク質は、内膜全体でK + / H +イオンを交換する複合体の一部です。このタンパク質の欠失は、膨張、膜電位の喪失、およびミトコンドリアの断片化を引き起こします。

最近、ATG32（オートファジー関連遺伝子32）が酵母のマイトファジーで重要な役割を果たすことが示されています。ミトコンドリアに局在している。ひとたびマイトファジーが開始されると、Atg32はAtg11に結合し、Atg32関連のミトコンドリアは液胞に輸送されます。 Atg32サイレンシングは、オートファジー機構とミトコンドリアの分解の募集を停止します。 Atg32は、他の形式のオートファジーには必要ありません。

これらのタンパク質はすべて、おそらく健康なミトコンドリアを維持する役割を果たしますが、突然変異により、調節不全がミトコンドリアの選択的分解につながることが示されています。これらのタンパク質が協調して機能するか、マイトファジーの主要なプレーヤーであるか、または制御されるネットワークがまだ解明されていないか

病気との関係

癌

1920年、オットー・ウォーバーグは、特定の癌性腫瘍が解糖への代謝シフトを示すことを観察しました。これは「ウォーバーグ効果」と呼ばれ、酸素の存在下でも、癌細胞がグルコースから乳酸への変換を介してエネルギーを生成します（好気性解糖）。最初に記述されてから1世紀近くになりますが、ウォーバーグ効果に関する多くの疑問が未解決のままでした。当初、ウォーバーグはこの代謝の変化を癌細胞のミトコンドリア機能不全に起因すると考えていました。腫瘍生物学のさらなる研究により、癌細胞の成長速度の増加は解糖の過剰駆動（解糖シフト）によるものであり、酸化的リン酸化とミトコンドリア密度の低下につながることが示されています。ウォーバーグ効果の結果として、癌細胞は大量の乳酸を生成します。次に、過剰な乳酸が細胞外環境に放出され、細胞外pHが低下します。この微小環境の酸性化は細胞ストレスにつながり、オートファジーにつながる可能性があります。オートファジーは、栄養素の枯渇、低酸素、活性化された癌遺伝子など、さまざまな刺激に反応して活性化されます。しかし、オートファジーは代謝ストレスの条件下で癌細胞の生存に役立ち、放射線や化学療法などの抗癌療法に対する耐性を付与する可能性があるようです。さらに、がん細胞の微小環境では、低酸素誘導性転写因子1アルファ（HIF1A）が増加し、これがマイトファジーの必須因子であるBNIP3の発現を促進します。

パーキンソン病

パーキンソン病は、黒質のドーパミン産生ニューロンの死を病理学的に特徴付ける神経変性障害です。機能の喪失PINK1およびパーキンを含む、パーキンソン病に関係するいくつかの遺伝子変異があります。これらの遺伝子のいずれかの機能の喪失は、損傷したミトコンドリアの蓄積とタンパク質の凝集をもたらし、最終的には神経細胞死につながります。

ミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病の病因に関与していると考えられています。自発的な、通常は加齢に関連するパーキンソン病（遺伝的に関連しない）では、この病気は通常、機能不全のミトコンドリア、細胞の酸化ストレス、オートファジーの変化、およびタンパク質の凝集によって引き起こされます。これらは、ミトコンドリアの腫れと脱分極につながる可能性があります。これらの特性はすべてミトコンドリア機能障害によって誘発され、細胞死を誘発する可能性があるため、機能不全のミトコンドリアを調節したままにしておくことが重要です。ミトコンドリアによるエネルギー生成の障害は、黒質に見られるような細胞変性を引き起こす可能性があります。