ミトコンドリア補充療法

ミトコンドリア補充療法 （ MRT 、 ミトコンドリア寄付とも呼ばれます）は、病気を予防または改善するために、1つまたは複数の細胞内のミトコンドリアを置き換えることです。 MRTは、将来の赤ちゃんのミトコンドリアDNAの一部またはすべてが第三者に由来する特別な形態の体外受精として始まりました。この手法は、母親がミトコンドリア病の遺伝子を持っている場合に使用されます。この治療法は英国での使用が承認されています。 2番目の用途は、自家ミトコンドリアを使用して、損傷した組織のミトコンドリアを置換し、組織を機能状態に戻すことです。これは、心臓が損なわれた新生児を治療するために、米国の臨床研究で使用されています。

医療用途

体外受精

ミトコンドリア補充療法は、母親から子供へのミトコンドリア病の伝播を防ぐために使用されています。英国の受精胚発生機関（HFEA）の認可を受けた診療所でのみ実施でき、HFEAを個別に承認した人のみで、着床前遺伝子診断が有用とは考えられず、リスクとベネフィットが十分であるというインフォームドコンセントがある場合のみよく理解されていません。

関連する突然変異は人口の約0.5％で見られ、病気は5000人に約1人（0.02％）に影響を及ぼします。細胞には多くのミトコンドリアが含まれており、そのうちの一部のみが突然変異を持ち、突然変異の数が多いため、影響を受ける人々の割合ははるかに小さくなりますミトコンドリアは細胞全体に影響を与えるために閾値に達する必要があり、多くの細胞は病気を示すために影響を受ける必要があります。

mtDNA疾患を伝播するリスクのある女性の年間平均出生数は、英国で約150人、米国で800人と推定されています。

MRTの開発前、および合法または実行可能でない場所では、mtDNA疾患を伝播するリスクがあり、伝播を防止したい女性の生殖オプションは、別の女性の卵、養子縁組、または子供がいないことでした。 ：45

組織機能

健康な組織から抽出され、損傷した組織に供給された自己ミトコンドリアは、心臓が損なわれた新生児の治療に使用されてきました。アプローチの代替には、体外膜型人工肺（ECMO）または組織/臓器移植の使用が含まれます。

テクニック

体外受精では、女性から卵子を取り除き、男性から精子を取り除き、精子で卵子を受精させ、受精卵が胚盤胞を形成し、その後胚盤胞を移植します。 MRTには、第三者の追加の卵が含まれ、レシピエント卵とドナー卵の両方が操作されます。

2016年現在、3つのMRTテクニックがありました：母体紡錘体移植（MST）、前核移植（PNT）、そしてその日現在、極体移植（PBT）。ドナーの卵から採取したミトコンドリアを含む細胞質をレシピエントの卵に単純に注入するという元の手法は使用されなくなりました。：46–47

MSTでは、卵母細胞がレシピエントから除去され、細胞分裂の中期II期にある場合、紡錘体-染色体複合体が除去されます。一部の細胞質はそれに付随するため、一部のミトコンドリアが含まれている可能性があります。紡錘染色体複合体は、すでに核が除去されているドナー卵母細胞に挿入されます。この卵は精子で受精し、胚盤胞を形成することができます。胚盤胞は、レシピエントの子宮に着床する前に、着床前の遺伝子診断で調べてミトコンドリアの変異を確認できます。

前核移植では、卵母細胞がレシピエントから除去され、精子で受精します。ドナー卵母細胞には、同じ人の精子が受精します。雄および雌の前核は、融合する前に各受精卵から取り除かれ、レシピエントの受精卵からの前核は、ドナーからの受精卵に挿入されます。 MSTの場合と同様に、ドナー卵から少量の細胞質が移入され、MSTの場合と同様に、受精卵は胚盤胞を形成することができます。その後、着床前の遺伝子診断で調査して、ミトコンドリアの突然変異をチェックしますレシピエントの子宮に移植：50

極体移植では、レシピエントの正常な卵から抽出された核物質を使用する代わりに、レシピエントからの極体（卵細胞が分裂するときに作成される細胞質が非常に少ない小さな細胞）全体が使用されます。これは、MSTまたはPNTで使用できます。この手法は2014年に最初に公開され、2015年の時点では一貫して複製されていませんでしたが、極体にはミトコンドリアがほとんど含まれておらず、材料の抽出を必要としないため、レシピエントからミトコンドリアを伝達する機会が大幅に減少するため、有望であると考えられています受取人の卵から。

細胞質移行

細胞質移植は、1980年代に、マウスを用いて行われた核外の細胞の一部が胚発生に果たす役割を研究するための基礎研究の過程で開発されました。この手法では、タンパク質、mRNA、ミトコンドリア、その他のオルガネラを含む細胞質がドナー卵から採取され、レシピエント卵に注入され、ミトコンドリア遺伝物質の混合物が生成されます。この技術は、妊娠を望んでいたが問題を抱えていた年配の女性の卵を「増やす」ために1990年代後半に使用され始め、約30人の赤ちゃんが生まれました。遺伝物質とタンパク質の混合物は、エピジェネティックな衝突、またはレシピエントとドナー材料の開発プロセスに影響を与える能力の違い、またはドナー材料の注入に関して問題を引き起こす可能性があるという懸念が提起されました。この手法で生まれた3人の子供に発達障害（ターナー症候群の2症例と広汎性発達障害（自閉症スペクトラム障害）の1症例）が発見された後、FDAは臨床試験で安全性が証明されるまで手順を禁止しました。その研究は他の国で使用されている間は実施されていませんでした。

関連するアプローチでは、健康な組織から採取した自己ミトコンドリアを使用して、損傷した組織のミトコンドリアを置き換えます。移送技術には、損傷した組織への直接注入と、組織に血液を供給する血管への注入が含まれます。

リスク

MRTを介した生体内受精には、母親の着床前遺伝子スクリーニング、卵子の受精後の着床前遺伝子診断、および体外受精が含まれます。これらの手順のすべてのリスクがあります。：60

さらに、MRTで使用される両方の手順には、独自のリスクが伴います。 1つのレベルでは、手順は物理的に2つの卵母細胞を破壊し、レシピエント卵または受精卵から核遺伝物質を除去し、ドナーの未受精卵または受精卵に核遺伝物質を挿入します。両方の手順の操作は、2016年の時点ではよく理解されていなかったさまざまな形態の損傷を引き起こす可能性があります。

母体のミトコンドリアはドナー卵に持ち越されます。 2016年の時点で、英国の現在の技術を使用すると、母体のミトコンドリアは、結果として生じる卵のミトコンドリアの約2％以下にしかならず、HFEAによって安全であり、ほとんどの人がミトコンドリアの変動の範囲内であると見なされるレベルであると推定されましたhave.:23–24

MRTの手順には、卵の発育および受精中の正確なタイミングでのアクションが含まれ、卵の操作が含まれるため、卵が異常に成熟したり、受精が異常に発生したりするリスクがあります。 2016年現在、HFEAは、MRTの利用を慎重に進めるためにこれらのリスクを管理するために、英国の実験室技術は十分に発達していると判断しました。：33–34

最終卵のミトコンドリアは、DNAが核内にある2者とは異なる第三者からのものであり、核DNAはミトコンドリアが使用するタンパク質とmRNAの一部を作る遺伝子をコードするため、理論上のリスクがあります不利な「水核」相互作用。この理論的リスクは、ドナーとレシピエントのハプロタイプを一致させようとすることで管理できる可能性がありますが、2016年の時点では実際のリスクであるという証拠はありませんでした。

最後に、手順自体またはミトコンドリア核相互作用によって引き起こされる、核およびミトコンドリアのDNAに対するエピジェネティックな修飾のリスクがあります。 2016年現在、これらのリスクは最小限であるように見えますが、処置から生まれた子供の長期研究によって監視されていました。：38

歴史

1996年、米国ニュージャージー州リヴィングストンのセントバルナバス医療センターの生殖医学科学研究所の胚発生学者ジャック・コーエンらが、ヒトの生殖補助処置で細胞質移植を初めて使用しました。 1997年に、この手順を使用して最初の赤ちゃんが生まれました（Emma Ott）。 2001年、コーエンと他の人は、彼のニュージャージークリニックで10人の独身の赤ちゃん、双子、四つ子とイスラエルのさらに6人の子供が彼の技術を使って生まれたと報告しました。彼の手順の修正を使用して、台湾の台中にあるLee Women's Hospital Infertility Clinicの5人の子供であるEastern Virginia Medical Schoolで赤ちゃんが生まれました。イタリアのナポリの双子とインドの双子。 2016年の時点で、世界中の30〜50人の子供が細胞質移植を使用して生まれたことが報告されていました。

2002年、米国食品医薬品局（FDA）は、生物学的反応修飾因子諮問委員会に、不妊治療のための細胞質移植の技術に関する助言を求めました。この委員会は、染色体の不注意な移入の時点でリスクがあり、異常な胚の生存率が向上したと感じました。 FDAはクリニックに、細胞質移植技術を新しい治療法と見なしているため、治験薬（IND）の申請が必要であることを伝えました。 CohenのクリニックはIND以前のアプリケーションを開始しましたが、その後、クリニックは非公開になり、アプリケーションの資金が枯渇し、アプリケーションが放棄され、研究チームが解散し、細胞質移植手順が支持されなくなりました。 2016年、セントバルナバセンターで細胞質移植を使用して生まれた子供の親（13人中12人）が、オンラインアンケートによる限定的なフォローアップ調査に参加しました。年齢が13〜18歳の子どもたちは、大きな問題はないと報告しました。

2009年、日本のチームがミトコンドリアの寄付に関する研究を発表しました。同じ年に、オレゴン健康科学大学の科学者が率いるチームが、サルへのミトコンドリア寄付の結果を発表しました。そのチームは、この技術で生まれたサルの健康に関する報告と、それが人間の胚で行ったさらなる研究を報告する最新版を発表しました。

2010年の卵母細胞のCravenらによるヒト試験。変異したmtDNAの伝播を減らすことに成功しました。この研究の結果、すべての実験胚で平均tDNAキャリーオーバーが2％未満に留まることがわかりました。これは、MTRのMI-SCCおよびPN転送方式の両方に当てはまりました。この研究は、倫理的な懸念のために胚盤胞期を超えて拡張されませんでしたが、胚盤胞期から検索された結果が全胚の実行可能な表現であるかどうかについては依然として懸念があります。これらの推測と、MTRの安全で効果的な技術としての実行可能性をさらに高めるために、ヒト患者で長期的にMTRの有効性をテストするには、さらなる研究と臨床試験を開始する必要があります。

英国では、動物実験と政府委託の専門委員会の推奨に従って、2001年にヒト受精および発生学（研究目的）規制が可決され、ヒト胚の研究が規制および許可されました。 2004年に、ニューカッスル大学は、ミトコンドリア病の伝播を避けるために前核移植を開発するライセンスを申請し、2005年にライセンスを付与されました。ニューカッスルとウェルカムトラストによるさらなる調査、科学的レビュー、公開協議、および討論の後、英国政府は、2013年にミトコンドリアの寄付を合法化することを推奨しました。2015年、議会は2015年10月29日に施行されたヒト受精および発生学（ミトコンドリアの寄付）規則を可決しました。 Human Fertilization and Embryology Authority（HFEA）は、ヒトのミトコンドリアの寄付を希望する医療センターの認可と規制を行う権限を与えられました。 2016年2月、米国国立科学アカデミーは、当時の技術とその周辺の倫理的問題を説明するレポートを発行しました。

HFEA安全委員会は2016年11月に4番目のレポートを発行し、HFEAがMRTを承認する手順を推奨し、HFEAは2016年12月に規制を発行し、2017年3月に最初のライセンス（ニューカッスル大学に）を付与しました。2018年2月6日、ミトコンドリアDNA変異を保有する英国には、MRTを受けるライセンスが付与されました。

ニューカッスル大学のミトコンドリア研究の原動力であるダグラス・ターンブルは、2016年にナイトナイト賞を受賞しました。

2016年、ジョンチャンとニューヨークのチームは、スピンドルトランスファーテクニックを使用して、ヨルダンの女性がメキシコでそのようなテクニックの使用を禁止する法律がなかった男の子を出産するのを助けました。母親にはリー病があり、すでに4人の流産と2人の子供が病気で亡くなりました。ウクライナのキエフにあるナディヤクリニックのディレクターであるValery Zukinは、2018年6月に、そこの医師がMRTの前核移植法を使用して、4人の女性（3人の男の子と女の子）、3人の女性の妊娠を支援したと報告しました（1人から1人）スウェーデン）、14回失敗しました。 2019年1月に、MRTを使用して7人の赤ちゃんが生まれたことが報告されました。医師は、ウクライナ保健省の支援の下で、ウクライナ生殖医療協会とウクライナ大学院医学アカデミーの倫理委員会と審査委員会から最初に承認を得ましたが、ウクライナではMRTに対する法律はありませんでした。最初の子供の一人である男の子は、2017年1月に34歳の女性に生まれ、遺伝子検査の結果は正常であると報告されました。 2017年8月と10月に、英国のHFEAは、不規則な赤い線維を伴うミオクローヌスてんかんを引き起こす遺伝子変異を有する、2つの女性のMRTを承認しました。 2019年1月、スペインのバルセロナにあるEmbryotoolsは、32歳のギリシャ人の女性がスピンドル転送技術を使用して妊娠したと発表しました。 MRTはスペインでは合法ではなかったため、MRTに対する法律のないギリシャで裁判を実施していました。彼らはギリシャのアテネにある生命研究所に助けられ、ギリシャ国立生殖補助機関から承認を得ていました。妊娠中のギリシャ人女性は、子宮内膜症のために4回のIVFサイクルと手術を2回失敗していました。

2017年8月、FDAはZhang'sを含む2つのクリニックへの手紙で、この技術を米国で販売すべきではないと警告しました。

2018年6月、オーストラリア上院のコミュニティ問題参照委員会は、MRTの合法化に向けた動きを推奨し、2018年7月にオーストラリアの上院はそれを承認しました。 MRTの研究および臨床応用は、連邦政府および州政府によって制定された法律によって監督されていました。州法は、ほとんどの場合、連邦法と一致していました。すべての州で、法律は診療所でのMRT技術の使用を禁止しており、西オーストラリアを除き、MRTの限られた範囲での研究は、許可されているライセンスを条件として、胚発生の14日目まで許可されました。 2010年に、本。当時のメンタルヘルスアンドエイジングの連邦大臣であったマークバトラーMPは、2つの関連する法律、生殖のための人間のクローン作成禁止法および2002年のヒト胎児法に関する調査を検討する独立委員会を任命しました。 2011年7月に発表された委員会の報告書は、既存の法律を変更しないことを推奨しています。シンガポールは、2018年にMRTを許可するかどうかも検討していました。

2018年、研究者たちはMRTを使用して、心臓が損なわれた新生児の心臓組織の機能を回復することを発表しました。損傷した心臓細胞は、健康な組織から抽出されたミトコンドリアを吸収し、有用な活動に戻りました。

社会と文化

規制

2016年2月の時点で、米国はミトコンドリアの寄付を規制する規制がなかったため、議会はFDAが改変胚を女性に移植することを含むアプリケーションを評価することを禁止しました。

英国は、手続きを合法化した最初の国になりました。英国の最高医療責任者は、2013年に合法化することを推奨しました。議会は2015年にヒト受精および発生学（ミトコンドリアの寄付）規制に合格し、規制当局は2016年に規制を公開しました。

倫理

2つの技術、前核移植と紡錘体移植の有望な結果にもかかわらず、ミトコンドリア遺伝子置換は倫理的および社会的懸念を引き起こします。

ミトコンドリアの提供には生殖細胞系の改変が伴うため、そのような改変は次の世代に引き継がれます。胚は卵子提供者の研究と経済的補償のために特別に作成されるため、in vitro研究にヒト胚を使用することも議論の余地があります。

アイデンティティへの含意は、人のアイデンティティの感覚に関する子供の生活への心理的および感情的な影響に関する倫理的な懸念です。ミトコンドリア置換の結果として生まれた子供の遺伝的構造が、2人の親から生まれた他の健康な子供とは異なることに気づいたときに、彼らの感情的な幸福に影響するかどうかを議論します。

反対者たちは、科学者は「神を演じている」と言い、3人の遺伝的親を持つ子供は心理的および身体的損害を被る可能性があると主張している。

一方、ニューヨーク大学の研究者であるアメリカの禁止を批判するジェームズ・グリフォは、社会が「これらの禁止が10年前に課せられたならば、私たちが持っている不妊治療の進歩は決してなかっただろう」と主張した。

2016年2月3日に、国立科学アカデミー医学研究所（米国食品医薬品局によって委託された）によって、ミトコンドリア置換技術の臨床研究が倫理的に許容されるかどうかに関するレポートが発行されました（ MRT）を続行します。 「 ミトコンドリア置換技術：倫理的、社会的、および政策的考慮事項 」というタイトルのレポートは、MRTをめぐる議論の複数の側面を分析し、特定の条件が満たされる限り、MRTの臨床調査を継続することは「倫理的に許容可能」であると結論付けています。彼らは当初、ミトコンドリア病のDNAが伝染しないようにするために、雄の胚にのみ使用することを推奨しました。

2018年、カール・ジマーは、He Jiankuiのヒト遺伝子編集実験に対する反応をMRTをめぐる議論と比較しました。