代謝型グルタミン酸受容体

代謝型グルタミン酸受容体 、またはmGluRは、間接的な代謝型プロセスを通じて活性化されるグルタミン酸受容体の一種です。それらは、Gタンパク質共役受容体のグループCファミリー、またはGPCRのメンバーです。すべてのグルタミン酸受容体と同様に、mGluRは興奮性神経伝達物質として機能するアミノ酸であるグルタミン酸と結合します。

機能と構造

mGluRは中枢および末梢神経系でさまざまな機能を実行します。たとえば、学習、記憶、不安、痛みの知覚に関与しています。それらは、海馬、小脳、および大脳皮質のシナプスのシナプス前ニューロンおよびシナプス後ニューロン、ならびに脳の他の部分および末梢組織に見られます。

他の代謝型受容体と同様に、mGluRには細胞膜にまたがる7つの膜貫通ドメインがあります。イオンチャネル型受容体とは異なり、代謝型グルタミン酸受容体はイオンチャネルではありません。代わりに、それらは生化学カスケードを活性化し、例えばイオンチャネルなどの他のタンパク質の修飾をもたらします。これは、例えば、神経伝達のシナプス前抑制、またはシナプス後応答の調節、さらには誘導によって、シナプスの興奮性の変化につながる可能性があります。

mGluRの二量体組織は、アゴニストによって誘導されるシグナル伝達に必要です。

分類

mGluR1からmGluR8とラベル付けされた8種類のmGluR（ GRM1からGRM8 ）は、グループI、II、およびIIIに分類されます。受容体のタイプは、受容体の構造と生理活性に基づいて分類されます。 mGluRは、mGluR7aやmGluR7bなどのサブタイプにさらに分けられます。

概要

グループI

mGluR1とmGluR5を含むグループIのmGluRは、興奮性アミノ酸類似体L-キスカル酸によって最も強く刺激されます。受容体を刺激すると、関連酵素であるホスホリパーゼCが細胞の細胞膜のホスホイノシチドリン脂質を加水分解します。これにより、イノシトール1,4,5-三リン酸（IP3）およびジアシルグリセロールが形成されます。 IP3は親水性であるため、小胞体に移動し、受容体への固定を介して、カルシウムチャネルの開口を誘導し、細胞質ゾルのカルシウム濃度を増加させます。親油性ジアシルグリセロールは膜に残り、プロテインキナーゼCの活性化の補因子として作用します。

これらの受容体は、Na +およびK +チャネルとも関連しています。それらの作用は興奮性であり、コンダクタンスを増加させ、より多くのグルタミン酸をシナプス前細胞から放出させますが、それらは抑制性シナプス後電位、またはIPSPも増加させます。また、グルタミン酸の放出を抑制し、電位依存性カルシウムチャネルを調節できます。

グループI mGluRは、他のグループではなく、3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン（DHPG）によって活性化されます。これは、実験者がそれらを分離および識別することができるため、実験者にとって有用な事実です。

グループIIおよびグループIII

mGluR 2および3を含むグループII、およびmGluR 4、6、7、および8を含むグループIII（一部の例外を除く）の受容体は、阻害するGタンパク質を活性化することにより、環状アデノシン一リン酸またはcAMPの形成を防止ATPからcAMPを形成する酵素アデニリルシクラーゼ。これらの受容体は、シナプス前抑制に関与しており、シナプス後膜電位自体には影響を与えないようです。グループIIおよびIIIの受容体は、皮質の興奮性および抑制性の両方のシナプス後電位の活性を低下させます。

化学物質2-（2,3-ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（DCG-IV）およびeglumegadはグループII mGluRのみを活性化し、2-アミノ-4-ホスホノ酪酸（L-AP4）はグループIII mGluRのみを活性化します。ビフェニルインダノンAなどのmGlu2サブタイプのみを活性化するいくつかのサブタイプ選択的正アロステリックモジュレーターも現在開発されています。

LY-341,495およびMGS-0039は、グループII代謝型グルタミン酸受容体、mGluR2およびmGluR3.RO4491533の両方をブロックする選択的拮抗薬として作用する薬物です。

ローカリゼーション

異なるタイプのmGluRは、細胞内で異なって分布しています。たとえば、ある研究では、グループI mGluRは主に細胞のシナプス後部に位置し、グループIIとIIIは主にシナプス前部とシナプス前部の両方の膜にあることがわかりました。

また、さまざまなmGluRサブタイプが主に体のさまざまな部分に見られます。たとえば、mGluR4は、脳の視床、視床下部、尾状核などの場所にのみ存在します。 mGluR6を除くすべてのmGluRは、海馬と嗅内皮質に存在すると考えられています。

役割

mGluRはさまざまな機能で役割を果たすと考えられています。

他の受容体の変調

代謝型グルタミン酸受容体は、他の受容体のモジュレーターとして作用する（活性に影響を与える）ことが知られています。たとえば、グループI mGluRは、興奮毒性と呼ばれる神経毒性プロセスの中心となるイオンチャネル結合受容体の一種であるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の活性を高めることが知られています。 PDZタンパク質と呼ばれるタンパク質は、mGluRをNMDARの近くに固定して、その活性を調節することがよくあります。

mGluRは、そのプロセスに最も関与する受容体であるNMDARの変調を通じて、興奮毒性（グルタミン酸受容体の過剰活性化を伴う致命的な神経化学プロセス）に対するニューロンの脆弱性のレギュレーターとして作用する可能性が示唆されています。 NMDARの選択的特異的アゴニストである過剰量のN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）は、グループI mGluRアゴニストの存在下でニューロンにより多くの損傷を引き起こすことがわかっています。一方、グループIIおよびIII mGluRのアゴニストはNMDAR活性を低下させます。

グループIIおよびIII mGluRは、おそらくNMDARの活性を低下させることにより、興奮毒性からニューロンを保護する傾向があります。

代謝型グルタミン酸受容体は、ドーパミン作動性およびアドレナリン作動性の神経伝達にも影響すると考えられています。

可塑性の役割

他のグルタミン酸受容体と同様に、mGluRはシナプス可塑性と神経毒性および神経保護に関与することが示されています。

それらは長期増強および長期鬱病に関与し、アゴニスト結合に応答してシナプス膜から除去されます。

病気の役割

代謝型グルタミン酸受容体はさまざまな機能に関与しているため、それらの発現の異常は疾患の一因となります。たとえば、変異マウスの研究では、mGluR1の発現の変異が特定の種類のがんの発生に関与している可能性が示唆されています。さらに、mGluRの操作は、一部の状態の治療に役立ちます。たとえば、臨床試験では、mGlu2 / 3アゴニストLY354740が全身性不安障害の治療に有効であることが示唆されました。また、一部の研究者は、mGluR4の活性化がパーキンソン病の治療として使用できることを示唆しています。ごく最近、グループI mGluRは、自閉症の一種である脆弱Xの病因に関与しており、現在、これらの受容体を修飾する薬物の治療可能性をテストしている多くの研究があります。グループII代謝型グルタミン酸受容体アゴニストが統合失調症の治療に役割を果たす可能性があるという証拠も増えています。統合失調症は、GABAを放出する皮質抑制性介在ニューロンの欠損と、NMDA受容体機能の欠損に関連するシナプス異常に関連しています。これらの抑制欠損は、皮質の脱抑制と非同期性を介して皮質機能を損なう可能性があります。薬物LY354740（エグルメガド、mGlu2 / 3アゴニストとしても知られている）は、NMDA受容体拮抗薬とセロトニン作動性幻覚剤効果の動物およびヒトの研究で生理学的および認知異常を軽減することが示されました。統合失調症の治療。同じ薬剤が視床下部-下垂体-副腎系に干渉することが示されており、この薬剤の慢性経口投与はボンネットマカク（Macaca radiata）のベースラインコルチゾールレベルを著しく低下させます。 LY354740の急性注入は、これらの動物におけるヨヒンビン誘発ストレス反応の顕著な減少をもたらしました。LY354740は、ヒト副腎皮質細胞の代謝型グルタミン酸受容体3（GRM3）に作用し、アルドステロンシンターゼ、CYP11B1、および副腎ステロイド（すなわち、アルドステロンおよびコルチゾール）。

歴史

グルタミン酸が主要なセカンドメッセンジャーシステムに属する分子の形成を誘導できるという最初の実証は1985年で、イノシトールリン酸の形成を刺激できることが示されました。この発見により、1987年に振動性イオン性グルタミン酸応答の説明が得られ、代謝型グルタミン酸受容体の存在に関するさらなる証拠が提供されました。 1991年、7回膜貫通ドメインファミリーの最初の代謝型グルタミン酸受容体がクローン化されました。代謝型変換システムに結合できるイオンチャネル型グルタミン酸受容体に関する最近の報告は、グルタミン酸の代謝型応答が7つの膜貫通ドメイン代謝型グルタミン酸受容体に限定されないことを示唆しています。