マールブルクウイルス病
マールブルグウイルス病 （ MVD ;以前はマールブルグ出血熱 ）は、2つのマールブルグウイルス、マールブルグウイルス（MARV）とラヴンウイルス（RAVV）のいずれかによって引き起こされる、ヒトおよび非ヒト霊長類の重病です。 MVDはウイルス性出血熱（VHF）であり、臨床症状はエボラウイルス病（EVD）と見分けがつきません。
兆候と症状
MVDの臨床徴候および症状の頻度、発症、および期間に関する最も詳細な研究は、1998年から2000年にかけてのMARV / RAVVの混合疾患の発生時に実施されました。黄斑丘疹、点状出血、紫斑病、斑状出血、および血腫（特に針注射部位周辺）は、典型的な出血症状です。しかし、一般的な考えに反して、出血は血液量減少を引き起こさず、死亡の原因ではありません（分娩中を除き、総失血は最小限です）。代わりに、体液の再分配、低血圧、播種性血管内凝固、および局所組織壊死による多臓器不全症候群（MODS）が原因で死が発生します。
Marburg Hemorrhagic Feverのプレゼンテーションの臨床段階について以下に説明します。ケース間のばらつきにより、フェーズが重複することに注意してください。
- インキュベーション ：2〜21日、平均5〜9日。
- 一般化段階 ：臨床症状の発症から1日目から5日目まで。 MHFは、高熱104°F（〜40˚C）と突然の激しい頭痛を伴い、悪寒、疲労、吐き気、嘔吐、下痢、咽頭炎、黄斑丘疹、腹痛、結膜炎、mal怠感を伴います。
- 臓器初期段階 ：5日目から13日目まで。症状には、衰弱、呼吸困難、浮腫、結膜注射、ウイルス性発疹、および脳炎、錯乱、せん妄、無関心、攻撃性などのCNS症状が含まれます。出血性の症状は通常、遅く発生し、初期の臓器期の終わりを告げ、最終的な回復または悪化と死のいずれかにつながります。症状には、血便、斑状出血、静脈穿刺部位からの血液漏出、粘膜および内臓出血、そしておそらく止血が含まれます。
- オルガン後期 ：13日目から21日目まで。症状は、生存者と致命的な場合の2つの星座に分かれます。生存者は回復期に入り、筋肉痛、線維筋痛、肝炎、無力症、眼症状、精神病を経験します。死亡例は悪化し続け、継続的な発熱、閉塞、,睡、痙攣、びまん性凝固障害、代謝障害、ショックおよび死を経験し、死は通常8日目から16日目までに発生します。
原因
Marburgvirus ：種とそのMVDを引き起こすウイルス種名ウイルス名（略称） Marburg marburgvirus * Marburgウイルス（MARV;以前はMBGV）Ravnウイルス（RAVV;以前はMARV-Ravn）「*」はタイプの種を示します。MVDは2つのウイルスによって引き起こされます。マールブルクウイルス（MARV）およびRavnウイルス（RAVV）、家族フィロウイルス科。
マールブルグウイルスは、赤道アフリカの乾燥した森林地帯に固有です。ほとんどのマールブルクウイルス感染症は、自然の洞窟を訪れたり、鉱山で働いたりする人々に繰り返し関連していました。 2009年に、洞窟で捕獲された健康なエジプトのルーゼット（ Rousettus aegyptiacus ）から、感染性MARVとRAVVの分離に成功したことが報告されました。この隔離は、旧世界のオオコウモリがマールブルクウイルスの自然な維持に関与しており、コウモリが出没する洞窟を訪れることがマールブルクウイルス感染の危険因子であることを強く示唆しています。エジプトのルーゼットがMARVおよびRAVVの実際の宿主であるかどうか、または他の動物との接触を介して感染し、したがって中間宿主としてのみ機能するかどうかを確立するには、さらなる研究が必要です。別の危険因子は、ヒト以外の霊長類との接触ですが、MVDの発生は1回のみ（1967年）が感染したサルとの接触によるものでした。
エボラウイルス病（EVD）とは対照的に、エボラウイルス病は、長期間の乾燥した天候の後の豪雨に関連しており、ヒト集団へのマールブルグウイルスの波及の引き金となる要因はまだ記載されていません。
ウイルス学
ゲノムすべてのモノネガウイルスと同様に、マールブルクビリオンには、逆相補的な3 'および5'末端を持ち、5 'キャップを持たず、ポリアデニル化されておらず、共有結合していない、極性のない非感染性の線形非分節一本鎖RNAゲノムが含まれますタンパク質に。マールブルクウイルスのゲノムは長さが約19 kbで、3'-UTR- NP - VP35 - VP40 - GP - VP30 - VP24 - L -5'-UTRの順序で7つの遺伝子を含んでいます。
構造すべてのフィロウイルスと同様に、マールブルクビリオンは、羊飼いの詐欺師の形、または「U」または「6」の形に見えるフィラメント状の粒子であり、コイル状、トロイド状、または分岐状である可能性があります。マールブルクビリオンの幅は通常80 nmですが、長さは多少異なります。一般に、マールブルグウイルスの粒子長の中央値は795〜828 nmの範囲にあります（エボラビリオンでは、粒子長の中央値は974〜1,086 nmと測定されました）が、組織培養で14,000 nmの粒子が検出されています。マールブルクビリオンは、7つの構造タンパク質で構成されています。中心にあるのはらせん型リボヌクレオカプシドで、核タンパク質のポリマー（NP）の周りにラップされたゲノムRNAで構成されています。リボ核タンパク質に関連するのは、ポリメラーゼ補因子（VP35）と転写活性化因子（VP30）を含むRNA依存RNAポリメラーゼ（L）です。リボ核タンパク質は、主要な（VP40）およびマイナーな（VP24）マトリックスタンパク質によって形成されたマトリックスに埋め込まれています。これらの粒子は、宿主細胞膜に由来する脂質膜に囲まれています。膜は、表面から7〜10 nmのスパイクを突出させる糖タンパク質（GP1,2）を固定します。
複製マールブルクウイルスのライフサイクルは、特定の細胞表面受容体へのビリオンの付着から始まり、その後、ビリオンエンベロープと細胞膜の融合と、付随するサイトゾルへのウイルスヌクレオカプシドの放出が続きます。ウイルスRdRpはヌクレオカプシドを部分的に脱毛し、遺伝子をプラス鎖mRNAに転写します。次に、これらは構造タンパク質および非構造タンパク質に翻訳されます。マールブルクウイルスLは、ゲノムの3 '末端にある単一のプロモーターに結合します。転写は遺伝子の後に終了するか、下流の次の遺伝子に続きます。これは、ゲノムの3 '末端に近い遺伝子が最も多く転写されるのに対し、5'末端に向かう遺伝子は転写される可能性が最も低いことを意味します。したがって、遺伝子の順序は、転写制御のシンプルだが効果的な形です。生産される最も豊富なタンパク質は核タンパク質であり、細胞内の濃度がLが遺伝子転写からゲノム複製に切り替わる時期を決定します。複製により、完全長のプラス鎖アンチゲノムが生じ、これがマイナス鎖ウイルス子孫ゲノムコピーに転写されます。新しく合成された構造タンパク質とゲノムは自己組織化し、細胞膜の内側近くに蓄積します。ビリオンは細胞から出芽し、出芽した細胞膜からエンベロープを獲得します。その後、成熟した子孫粒子は他の細胞に感染して、サイクルを繰り返します。
診断
MVDはエボラウイルス病（EVD）と臨床的に見分けがつかず、他のウイルス性出血熱、熱帯熱マラリア、腸チフス、赤痢、発疹チフス、コレラなどのリケッチア病など、赤道アフリカで流行している他の多くの疾患とも混同されやすい、グラム陰性敗血症、再発性発熱またはEHEC腸炎などのボレリア症。鑑別診断に含めるべき他の感染症には、レプトスピラ症、発疹チフス、ペスト、Q熱、カンジダ症、ヒストプラスマ症、トリパノソーマ症、内臓リーシュマニア症、出血性天然po、はしか、劇症ウイルス性肝炎が含まれます。 MVDと混同される可能性のある非感染性疾患は、急性前骨髄球性白血病、溶血性尿毒症症候群、ヘビ毒物、凝固因子欠乏/血小板障害、血栓性血小板減少性紫斑病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、川崎病、さらにはワルファリン中毒です。臨床検査でMVDの疑いにつながる可能性のある最も重要な指標は、患者の病歴、特に旅行歴と職業歴（どの国と洞窟が訪れたか？）、および患者の野生生物への暴露（コウモリへの暴露またはコウモリの排泄物？）。 MVDは、MVDの急性期における患者の血液または血清サンプル中のマールブルグウイルス抗原またはゲノムまたはサブゲノムRNAからのマールブルグウイルスの分離または検出によって確認できます。マールブルグウイルスの分離は、通常、グリベット腎上皮Vero E6またはMA-104細胞培養の接種、またはヒト副腎癌SW-13細胞の接種によって行われ、これらはすべて特徴的な細胞変性効果を伴う感染に反応します。フィロビリオンは、その独特の糸状の形状により、電子顕微鏡による細胞培養で容易に視覚化および識別できますが、電子顕微鏡では、全体的な長さの違いにもかかわらず、さまざまなフィロウイルスだけを区別することはできません。アウトブレイク中、ほとんどの場合、ウイルス分離と電子顕微鏡検査は実行可能な選択肢ではありません。したがって、最も一般的な診断方法は、野外または移動病院および検査室で実施できる抗原捕捉ELISAと組み合わせたRT-PCRです。間接免疫蛍光アッセイ（IFA）は、フィールドでのMVDの診断には使用されなくなりました。
分類
マールブルグウイルス病（MVD）は、2つのマールブルグウイルス（MARV）とラヴンウイルスのいずれかによって引き起こされるヒトの病気の世界保健機関の疾病および関連する健康問題の国際統計分類10（ICD-10）に記載されている公式名です。 （RAVV）。科学文献では、マールブルグ出血熱（MHF）が同じ病気の非公式の代替名としてしばしば使用されます。どちらの病気の名前も、MARVが最初に発見されたドイツの都市マールブルクに由来しています。
防止
現在、MVDを予防するための食品医薬品局承認のワクチンはありません。多くの候補ワクチンが開発され、さまざまな動物モデルでテストされています。それらのうち、最も有望なものはDNAワクチンであるか、ベネズエラ馬脳炎ウイルスレプリコン、水疱性口内炎インディアナウイルス（VSIV）またはフィロウイルス様粒子（VLP）に基づいています。これらの候補はすべて、非ヒト霊長類をマールブルクウイルス誘発性疾患から保護できるためです。 DNAワクチンは臨床試験に入っています。マールブルクウイルスは非常に感染力がありますが、あまり伝染しません。重要なこととして、一般的な考えに反して、マールブルクウイルスは、自然のMVDの発生中にエアロゾルによって伝播されません。承認されたワクチンがないため、MVDの予防は、主に行動の修正、適切な個人用保護具、および滅菌/消毒に依存しています。
固有のゾーン
マールブルクウイルスの自然な維持宿主は、明確に特定されていないままです。ただし、コウモリからMARVとRAVVの両方を分離し、いくつかのMVD発生とコウモリが出没する地雷や洞窟との関連は、コウモリがマールブルグウイルスのヒトへの感染に関与していることを強く示唆しています。コウモリとの接触を避け、洞窟への訪問を控えることを強くお勧めしますが、鉱山で働いている人や食物源としてコウモリに依存している人々にとっては不可能かもしれません。
発生中
マールブルクウイルスはエアロゾルを介して拡散しないため、MVD発生時の最も簡単な予防方法は、患者、排泄物、体液、または汚染された材料や器具との直接の（皮膚から皮膚への）接触を避けることです。患者は隔離されるべきですが、家族が訪問する権利があります。医療スタッフは訓練を受け、厳格なバリア看護技術（使い捨てフェイスマスク、手袋、ゴーグル、ガウンを常に着用する）を適用する必要があります。伝統的な埋葬儀式、特に身体の防腐を必要とするものは、理想的には地元の伝統的なヒーラーの助けを借りて、落胆または修正されるべきです。
実験室で
マールブルクウイルスは世界保健機関のリスクグループ4の病原体であり、バイオセーフティレベル4相当の封じ込めを必要とするため、実験室の研究者はBSL-4の実践について適切に訓練され、適切な個人用保護具を着用する必要があります。
処理
現在、MVDに対する効果的なマールブルグウイルス固有の治療法はありません。治療は本質的に支持的であり、侵襲的手技の最小化、脱水に対抗するための液体と電解質のバランス調整、播種性血管内凝固を予防または制御するための感染初期の抗凝固剤の投与、出血を制御するための感染後期の凝固促進剤の投与、酸素レベルの維持、疼痛管理を含む、二次感染を治療するための抗生物質または抗真菌薬の投与。実験的に、MARVの糖タンパク質を発現する組換え水疱性口内炎インディアナウイルス（VSIV）は、曝露後予防として非ヒト霊長類モデルで使用されています。 MARVゲノムを標的とするホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（PMO）により、アンチセンス技術に依存する実験的治療レジメンが有望であることが明らかになりました。サレプタとテクミラの新しい治療法は、霊長類と同様にヒトでも成功裏に使用されています。
予後
一般的に予後は不良です。患者が生き残った場合、回復は迅速かつ完全であるか、または精巣炎、肝炎、ブドウ膜炎、耳下腺炎、落屑または脱毛症などの後遺症で長引くことがあります。重要なことに、MARVは一部の生存者で持続し、再活性化してMVDの二次発作を引き起こすか、精子を介して感染し、感染症や疾患の二次的なケースを引き起こすことが知られています。
2004年から2005年にアンゴラで特に毒性の強い血清型が発生したときにマールブルクに感染した252人のうち、227人が死亡し、死亡率は90％でした。すべての年齢層が感染しやすいですが、子供が感染することはめったにありません。 1998〜2000年のコンゴ流行では、症例の8％のみが5歳未満の子供でした。
疫学
以下は、1967-2017年のMVDに関する発生の表です。
年国ウイルスヒトの症例ヒトの死亡症例の死亡率ノート1967西ドイツユーゴスラビアMARV 31 7 23％1975ローデシア
南アフリカMARV 3 1 33％1980ケニアMARV 2 1 50％1987ケニアRAVV 1 1 100％1988ソビエト連邦MARV 1 1 100％1990ソビエト連邦MARV 1 0 0％1998–2000コンゴ民主共和国MARV＆RAVV 154128 83％2004–2005アンゴラMARV 252 227 90％2007ウガンダMARV＆RAVV 4 1 25％2008ウガンダ
オランダ
米国MARV 2 1 50％2012ウガンダMARV 18 9 50％2014ウガンダMARV 1 1 100％ 2017ウガンダMARV 2 2 100％
1967年の発生
MVDは1967年に初めて記録され、31人がマールブルクとフランクフルトアムマインのドイツの町、ユーゴスラビアのベオグラードで病気になりました。アウトブレイクは、25のプライマリMARV感染と7つの死、そして6つの非致死的な二次的なケースを含んでいた。アウトブレイクは、ウガンダの未公開の場所から輸入され、ポリオワクチンの開発に使用された感染したグリベ（ Chlorocebus aethiops種）に由来します。サルは、ノーベル医学賞の最初の受賞者であるエミール・フォン・ベーリングによって設立されたマールブルクの会社であるベーリンヴェルケによって受け取られました。当時ヘキストが所有していた会社は、元々破傷風とジフテリアに対する血清を開発するために設立されました。一次感染は、適切な個人用保護具なしでグリベット組織または組織培養で作業中にベーリングヴェルケの実験室スタッフで発生しました。二次的な症例には、2人の医師、看護師、死後の付き添い人、および獣医の妻が含まれていました。すべての二次症例は、通常は血液を伴う直接の接触を主症例と受けました。両方の医師は、患者から採血する際に偶発的な皮膚刺傷により感染しました。この大流行の科学に関する一般的な説明は、ローリー・ギャレットの著書『The Coming Plague』にあります。
1975件
1975年、オーストラリアの観光客がローデシア（現在のジンバブエ）でMARVに感染しました。彼は南アフリカのヨハネスブルグの病院で亡くなりました。彼のガールフレンドと主治医はその後MVDに感染しましたが、生き残りました。
1980件
1980年にケニアでMARV感染が発生しました。エルゴン山（キトゥム洞窟を含む）のbaseにあるNzoia（ブンゴマに近い）の砂糖工場で電気技師として働いていたフランス人男性は、未知の手段に感染し、ナイロビ病院への入院後すぐに死亡しました。主治医はMVDに感染したが、生き残った。これらのケースの人気のある科学の説明は、リチャード・プレストンの本「ホットゾーン 」で見つけることができます（フランス人は「シャルル・モネ」という仮名で呼ばれますが、医師は彼の本名であるShem Musokeで識別されます）。
1987年事件
1987年、ケニアのキスムで休暇を過ごした15歳のデンマーク人の少年で、RAVV感染の致死的な症例が1件発生しました。彼はモンバサに旅行する前にエルゴン山のキトゥム洞窟を訪れ、そこで感染の臨床徴候を発症しました。少年はナイロビ病院への移送後に死亡した。このケースの一般的な科学の説明は、リチャード・プレストンの本「The Hot Zone」にあります （この少年は「ピーター・カージナル」という仮名で呼ばれています）。
1988年検査室感染
1988年、研究者のニコライ・ウスティノフは、モルモットの接種に使用された注射器で誤って自分自身を刺した後、MARVで致死的に感染しました。事故は、ソ連のコルトソボ（今日のロシア）にある科学生産協会「Vektor」（今日のウイルス学およびバイオテクノロジー研究センター「Vektor」）で発生しました。 Ustinovの実験が分類されたため、このMVDケースに関する情報はほとんど公開されていません。このケースの一般的な科学の説明は、Ken Alibekの本Biohazardにあります。
1990年の実験室感染
科学者が未知の手段でMARVに感染したときに、ソ連のコルソボにある科学生産協会「Vektor」（現在のウイルス学およびバイオテクノロジー研究センター「Vektor」）で別の実験室事故が発生しました。
1998〜2000年の発生
1998年から2000年にかけてコンゴ民主共和国のドゥルバとワトサのゴロンバ鉱山で不法な金鉱山で大規模なMVDアウトブレイクが発生し、MARVとRAVVの同時循環により154のMVDと128人の死亡が発生しました。アウトブレイクは鉱山の洪水で終わりました。
2004〜2005年の発生
2005年初頭、世界保健機関（WHO）はアンゴラでウイルス性出血熱の発生を調査し始めました。アンゴラはウイゲ州の北東部を中心に、他の多くの州にも影響を及ぼしました。アンゴラ政府は国際援助を求めなければなりませんでした。それは、全国に約1,200人の医師しかいなかったことを指摘しました。医療従事者は、手袋、ガウン、マスクなどの個人用保護具の不足についても不満を述べました。 MédecinsSansFrontières（MSF）は、チームがアウトブレイクの中心にある州立病院に到着したとき、水と電気なしで動作していることを発見したと報告しました。約30年にわたる内戦の後、国の道路やその他のインフラが破壊され、田舎には地雷が散らばっていたため、接触追跡は複雑でした。アンゴラの首都ルアンダにあるAmerico Boa Vida病院は、田舎の感染者を治療するために特別な隔離病棟を設置しました。残念ながら、MVDはしばしば死を招くため、一部の人々は病院や医療従事者を疑って見に来て、敵意を持ってヘルパーを治療しました。たとえば、ウイゲの州立病院にある特別に設置された隔離病棟は、施設が流行の中心にあったとしても、流行の大部分の間空であると報告されました。 WHOは、病院の治療を拒否した影響を受けた家族に消毒剤を配布することを必要とする「危害削減戦略」と呼ばれるものを実施することを余儀なくされました。アウトブレイク中にMVDに感染した252人のうち、227人が死亡しました。
2007年の症例
2007年、ウガンダのカムウェンゲ地区で4人の鉱山労働者がマールブルクウイルスに感染しました。最初の症例である29歳の男性は、2007年7月4日に症候性になり、7月7日に入院し、7月13日に死亡しました。 22歳の男性と23歳の男性）、彼は病気の発症前に感染の臨床徴候を経験した。 2人の男性は6月に病院に入院し、感染を生き延びました。これはMARVによるものであることが証明されました。 4人目の25歳の男性は、9月にMVD臨床症状を発症し、RAVVに感染していることが示されました。彼も感染を生き延びました。
2008年の症例
2008年7月10日、オランダ国立公衆衛生環境研究所は、ウガンダでの休暇中にマラマガンボ森林のパイソン洞窟を訪れた41歳のオランダ人女性が、MARV感染によりMVDに罹患し、オランダの病院に入院しました。この女性は7月11日にライデンのライデン大学医療センターで治療中に死亡しました。この事件の後、ウガンダ保健省は洞窟を閉鎖しました。その年の1月9日、感染症の医師はコロラド州公衆衛生環境省に、ウガンダから帰国した44歳のアメリカ人女性が原因不明の発熱で入院したことを通知しました。当時、ウイルス学的出血熱の血清学的検査は陰性でした。彼女は2008年1月19日に退院しました。オランダ人患者が死亡し、アメリカ人女性がPython Caveを訪れたことを発見した後、さらなる検査により患者がMARV抗体とRNAを示したことが確認されました。
2017年ウガンダ大流行
2017年10月、マールブルクウイルス病の発生がウガンダ東部のKween地区で検出されました。最初の3つのケース（家族1人、兄弟2人、姉妹1人）はすべて、11月3日までに死亡していました。 4番目のケース–医療従事者–は11月4日に症状を発症し、病院に入院しました。最初に確認された症例は、死の前にケニアに旅行しました。 2番目に確認された症例の緊密な接触がカンパラを訪れた。数百人が感染にさらされた可能性があると報告されています。
