リンホトキシンアルファ

リンホトキシンアルファ （LT-α）または腫瘍壊死因子ベータ （TNF-β）は、ヒトではLTA遺伝子によってコードされるタンパク質です。造血細胞株に属するLT-αは抗増殖活性を示し、腫瘍細胞株の細胞破壊を引き起こします。細胞毒性タンパク質として、LT-αは分泌される形態に応じて、免疫調節においてさまざまな重要な役割を果たします。言い換えれば、LT-αは膜結合型と可溶型の両方を持ち、免疫調節において異なる役割を果たします。

LT-αは、二次リンパ器官の発達を含む免疫系の維持に大きな影響を及ぼします。 LT-αの不在は、胃腸の発達の破壊につながり、パイエル板のパッチの発達を妨げ、結果として脾臓が乱れます。

シグナル伝達分子として、LT-αは細胞の生存、増殖、分化、アポトーシスの調節に関与しています。 LT-αは自然免疫調節に重要な役割を果たし、その存在は腫瘍の成長を防ぎ、癌性細胞株を破壊することが示されています。対照的に、LT-αの調節されていない発現は、常に活性なシグナル伝達経路をもたらす可能性があり、したがって、制御されない細胞増殖および腫瘍の生成をもたらす。したがって、状況に応じて、LT-αは、がん細胞の成長を防止したり、腫瘍の発生を促進したりするように機能します。さらに、LT-αの効果は、作用する臓器の種類、がん細胞の種類、細胞環境、性別、および免疫応答時の効果の時間に依存します。

遺伝子

LT-αをコードするヒト遺伝子は1985年にクローン化されました。LT-αの遺伝子は第6染色体上にあり、主要組織適合遺伝子複合体をコードする遺伝子に近接しています。

構造

LT-αは、171アミノ酸残基の25 kDaグリコシル化ポリペプチドとして翻訳されます。さらに、ヒトLT-αは、タンパク質の一次配列でマウスLT-αと72％同一です。

LTαの発現は非常に誘導性が高く、分泌されると可溶性ホモ三量体分子を形成します。 LT-αは、リンホトキシン-アルファを細胞表面に固定するリンホトキシン-ベータとヘテロ三量体を形成することもできます。 LT-αとLT-βの相互作用により、膜結合複合体（LT-α1-β2）が形成されます。

関数

腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーであるリンホトキシンアルファは、リンパ球によって産生されるサイトカインです。 LT-α1-β2は、LT-β受容体などの受容体と相互作用できます。細胞表面にLT-βが存在しないと、LT-αがLT-α1-β2を形成する能力が低下し、サイトカインとしての有効な能力が低下します。 LT-αは、多種多様な炎症、免疫刺激、および抗ウイルス反応を仲介します。 LT-αは発生中の二次リンパ器官の形成にも関与しており、アポトーシスに関与しています。

LT-αノックアウトマウスでは、パイエル板とリンパ節が発達しないため、免疫学的発達におけるサイトカインの重要な役割が示されます。

細胞傷害性タンパク質として、LT-αは癌細胞株の破壊を引き起こし、シグナル伝達経路を活性化し、形質転換された腫瘍細胞を効果的に殺します。しかし、LT-αまたはLT-βが過剰発現したマウスは、いくつかの癌モデルで腫瘍の成長と転移の増加を示しました。他の研究では、LT-αの遺伝子ノックアウトを持つマウスは、腫瘍成長の促進を示し、癌におけるLT-αの保護的役割の可能性を暗示しています。しかし、これらの研究では、完全なLT-α欠乏症のマウスを使用しましたが、このマウスでは、可溶性と膜関連LTの効果を区別できませんでした。

LT-αを介したシグナル伝達経路

TNFファミリーのメンバーとして、LT-αはさまざまな受容体に結合し、NF-κB経路を活性化するため、自然免疫応答を通じて免疫調節を促進します。活性化が起こるためには、LT-αはLT-βと複合体を形成してLT-α1-β2複合体を形成しなければなりません。 LT-α1-β2複合体の形成により、LT-β受容体への結合とそれに続くシグナル伝達経路の活性化が可能になります。 NF-κBなどのシグナル伝達経路の活性化は、最終的には細胞増殖や細胞死を含むさまざまな細胞運命につながります。 LT-β受容体の活性化後、IKK-α、β、およびγが生成され、NF-kBの阻害剤であるI-κBの分解が増加し、NF-kB1（p50）およびReIA（p60）が生成されます。 NF-kB1とReIAの産生は、サイトカインと炎症誘発分子の遺伝子転写率を増加させます。

抗発がん性

LT-β受容体の活性化は、癌細胞の細胞死を誘発し、腫瘍成長を抑制することができます。細胞死のプロセスは、IFN-γの存在によって媒介され、アポトーシスまたは壊死経路を伴う可能性があります。 LT-β受容体は接着分子のアップレギュレーションを促進し、腫瘍細胞にリンパ球を補充して腫瘍の成長と戦うことがわかります。言い換えれば、LT-αとLT-β受容体との相互作用は、腫瘍細胞の直接的な破壊を通じて抗腫瘍効果を高めることができます。

発がん性

しかし、最近の研究では、LT-αを介したシグナル伝達が癌の発生に寄与することが示されています。前述のように、LT-αシグナル伝達は炎症反応を促進する可能性がありますが、長期にわたる炎症は深刻な細胞損傷を引き起こし、がんを含む特定の疾患のリスクを高める可能性があります。したがって、LT-αシグナル伝達経路の調節因子の変異は、細胞シグナル伝達の破壊を促進し、癌性細胞株の作成を促進します。これらの変異の1つには、LT-α1-β2複合体のLT-β受容体への定常的な結合が含まれ、NF-κB代替経路の定常的な活性化が生じます。構成的に活性なNF-κB経路の存在は、多発性骨髄腫および他のがん関連疾患に現れます。 LT-β受容体の除去は、腫瘍の成長を阻害し、血管新生を減少させることが示されています。したがって、NF-κB経路を介したリンホトキシンとその下流のシグナル伝達は、腫瘍の発生と転移に対するサイトカインの影響を示しています。

完全にヒト化された抗LT-α抗体（PateclizumabまたはMLTA3698A）は、LT-αとLT-βの両方と反応することが示されています。この抗体が関与する臨床試験はまだ採用されていませんが、この抗体の作成により、NF-κB経路の代替阻害法が提供されます。

消化器系への影響

胃腸の免疫システムには、体の抗体産生細胞の最大70〜80％が含まれています。胚発生中、LT-αシグナル伝達は、胃腸の免疫系の形成に積極的に関与します。特に、LT-αを介したシグナル伝達は、パイエル板などの腸管リンパ構造の発達に関与しています。この腸のリンパ小胞は、消化管の免疫系で重要な役割を果たします。

パイエル板は、腸にある高度に特化したリンパ小結節です。それらは卵胞関連上皮に囲まれており、外来抗原のトランスサイトーシスを介して他の免疫細胞と相互作用することができます。この機能に加えて、パイエル板はIg-Aを産生する免疫細胞の産生を促進し、したがって適応免疫系の有効性を高めます。

パイエル板の開発には、LT-α1-β2複合体とLT-β受容体の結合と活性化が必要です。トランスジェニックマウスを含む実験は、LT-αの欠如がパイエル板および他のリンパ節の欠如をもたらすことを示しました。パイエル板や他のリンパ節の欠如もIg-Aのレベルを低下させることが示されています。 Ig-Aは、最も多く産生される免疫グロブリンであるため、通常の条件下で細菌の増殖を調節し、腸への抗原の付着を阻害することにより、粘膜病原体から保護します。 Ig-Aのレベルが低下すると、腸の免疫調節が大幅に低下し、微生物に対する保護が調節解除されるため、Ig-Aの発現に対するLTを介した応答の重要性が強調されます。

命名法

1960年にグレンジャーと彼の研究グループによって発見されたLT-alphaはリンホトキシンとして知られていました。年が進むにつれて、その名前は腫瘍壊死因子ベータ（TNF-β）に変更されました。後のLT-βおよびLT-α1-β2複合体の発見により、TNF-βの廃棄およびLTの2つのクラスへの細分化：LT-αおよびLT-βが促された。

相互作用

リンホトキシンアルファはLTBと相互作用することが示されています。