アルコールが脳に及ぼす長期的な影響

研究者たちは、高齢者での適度なアルコール摂取は禁酒よりも良好な認知と幸福に関連していることを発見しましたが、過度のアルコール摂取は広範囲にわたる重大な脳病変に関連しています。影響はずっと後に現れる可能性があります。中年のアルコール使用障害は、後年の重度の認知障害および記憶障害のリスク増加と相関することがわかっています。アルコール関連の脳損傷は、アルコールの直接的な毒性効果だけではありません。アルコールの離脱、栄養不足、電解質の乱れ、肝臓の損傷も、アルコール関連の脳損傷に寄与すると考えられています。

思春期の脳の発達

一定期間に大量のアルコールを摂取すると、人間の正常な脳の発達を損なう可能性があります。言語的および非言語的情報の検索および視空間機能の欠損は、思春期初期および中期の飲酒歴のある若者に明らかでした。

思春期には、神経発達の重要な段階が発生します。これには、さまざまな脳領域でのシナプス可塑性のリモデリングおよび機能的変化と神経接続が含まれます。これらの変化により、青少年は特にアルコールの有害な影響を受けやすくなります。成人と比較して、アルコールにさらされた青少年は認知障害（学習および記憶機能障害を含む）を示す可能性が高くなります。学習障害などのこれらの認知効果の一部は、成人期まで持続する場合があります。

作用機序

神経炎症

エタノールは、脳に炎症誘発性反応を引き起こす可能性のある星状膠細胞の活性化を引き起こすことができます。エタノールは、これらの細胞のTLR4およびIL-1RI受容体と相互作用して、細胞内シグナル伝達経路を活性化します。具体的には、エタノールはIL-1R関連キナーゼ（IRAK）、ERK1 / 2、ストレス活性化プロテインキナーゼ（SAPK）/ JNK、およびp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（p38 MAPK）のリン酸化を誘導します。 IRAK / MAPK経路の活性化は、転写因子NF-κBおよびAP-1の刺激につながります。これらの転写因子は、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）およびシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）発現の上方制御を引き起こします。エタノールによるこれらの炎症性メディエーターのアップレギュレーションは、カスパーゼ3活性の増加と細胞アポトーシスの対応する増加にも関連しています。さまざまな濃度のエタノールがTLR4 / IL-1RIシグナル伝達を活性化または阻害する正確なメカニズムは現在知られていませんが、脂質ラフトクラスタリングまたは細胞接着複合体およびアクチン細胞骨格組織の変化を伴う可能性があります。

ドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性シグナル伝達経路の変化

断続的なエタノール治療により、前頭前野、海馬、側坐核、および線条体D2Rのみで、ドーパミン受容体2型（D2R）の発現が減少し、NMDA受容体の2Bサブユニット（NMDAR2B）のリン酸化が減少します。また、前頭前野、側坐核、線条体のヒストンH3およびH4のアセチル化に変化を引き起こし、長期的な変化を媒介する可能性のあるクロマチンリモデリングの変化を示唆しています。さらに、エタノールにさらされた思春期のラットは、側坐核のドーパミンの基礎レベルが高くなり、エタノールの負荷用量に反応して、この領域のドーパミン応答が長くなります。一緒に、これらの結果は、思春期中のアルコール曝露が中脳辺縁系および中皮質ドーパミン経路を感作して、ドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性シグナル伝達の変化を引き起こし、思春期脳のリモデリングおよび機能に影響を与える可能性があることを示唆しています。 NMDARに対するアルコールの影響は、学習および記憶機能障害の一因となる可能性があるため、これらの変化は重要です（記憶に対するアルコールの影響を参照 ）。

海馬の神経発生の抑制

過剰なアルコール摂取（大量飲酒）は、神経幹細胞の増殖と新生児細胞の生存の減少を介して、海馬の神経新生の減少を引き起こします。アルコールは、細胞周期のS期の細胞数を減少させ、G1期の細胞を停止させて、その増殖を阻害する可能性があります。エタノールは、ニューロン発達の初期段階で海馬前駆細胞を積極的に分割するさまざまなタイプにさまざまな影響を及ぼします。慢性アルコール曝露は、放射状グリア様、前ニューロン、および中間型の増殖細胞の数を減少させますが、初期のニューロン型細胞には影響しません。エタノール処理を提案すると、前駆細胞プールが変化します。さらに、増殖している前駆細胞よりも分化および未熟なニューロンが大幅に減少しており、活発に分裂している前駆ニューロン前駆細胞の割合の異常な減少は、有糸分裂後細胞の成熟と生存の大幅な減少をもたらすことを示唆しています。

さらに、アルコール曝露は細胞死のいくつかのマーカーを増加させました。これらの研究では、神経変性は非アポトーシス経路によって媒介されているようです。アルコールの神経毒性について提案されているメカニズムの1つは、一酸化窒素（NO）の生成です。さらに他の研究では、アルコールによって誘導されるNOの生成がアポトーシスを引き起こすことがわかりました（ 神経炎症のセクションを参照 ）。

一時的な変化と安定した変化

アルコール依存症の多くの負の生理学的結果は、禁酒中に可逆的です。例として、長期の慢性アルコール中毒者はさまざまな認知障害に苦しんでいます。ただし、複数年の禁酒は、空間処理のいくつかの長引く赤字を除いて、ほとんどの神経認知の赤字を解決します。それにもかかわらず、禁酒中に元に戻せないいくつかの頻繁な長期的な結果があります。アルコール渇望（アルコールを消費する強迫的な必要性）は、アルコール依存者の間で頻繁に長期に存在します。アルコール問題の助けを求めた461人のうち、最大16年間追跡調査が行われました。 16年までに、専門家の助けなしに禁酒状態を保とうとした人の54％が再発し、 助けを借りて禁酒状態を保とうとした人の39％が再発しました。

慢性的なアルコール乱用の長期的で安定した結果は、脳の特定の領域内のエピジェネティックな変化に起因する遺伝子発現の安定した変化によるものと考えられています。たとえば、最大5日間アルコールにさらされたラットでは、脳扁桃体複合体のプロノシセプチンプロモーターのヒストン3リジン9アセチル化が増加しました。このアセチル化は、プロノシセプチンの活性化マークです。ノシセプチン/ノシセプチンオピオイド受容体システムは、アルコールの強化またはコンディショニング効果に関与しています。