リポタンパク質（a）

リポタンパク質（a） （Lp（a）またはLPAとも呼ばれる）は、リポタンパク質のサブクラスです。遺伝学的研究と多数の疫学的研究により、Lp（a）は冠状動脈性心臓病や脳卒中などのアテローム性動脈硬化症の危険因子として特定されています。

Lipoprotein（a）は1963年にKåreBergによって発見されました。 アポリポタンパク質（a） （apo（a））をコードするヒト遺伝子は、1987年にクローン化されました。

構造

リポタンパク質（a）は、LDL様粒子と、LDL様粒子のapoBに共有結合している特定のアポリポタンパク質（a）から構成されています。 Lp（a）血漿濃度は非常に遺伝性であり、主に染色体6q26-27に位置するapo（a）遺伝子LPAによって制御されます。 Apo（a）タンパク質は、LPA遺伝子のいわゆるクリングルIV反復の可変数によって引き起こされるサイズ多型によりサイズが異なります。遺伝子レベルでのこのサイズの変動は、タンパク質レベルでも表され、10から> 50クリングルIV反復を持つapo（a）タンパク質をもたらします（可変クリングルIVはそれぞれ114アミノ酸で構成されています）。これらの可変apo（a）サイズは、「apo（a）アイソフォーム」として知られています。

apo（a）アイソフォームのサイズとLp（a）血漿濃度の間には一般的な逆相関があります。サイズと血漿レベルの相関関係の1つの理論には、タンパク質合成の相違率が含まれます。つまり、アイソフォームが大きいほど、より多くのapo（a）前駆体タンパク質が小胞体の細胞内に蓄積します。リポタンパク質（a）は前駆体タンパク質が細胞から放出されるまで完全には合成されないため、より大きなアイソフォームの生産速度が遅いと血漿濃度が制限されます。

人口

Lp（a）濃度は、個体間で0.2から> 200 mg / dLまで1,000倍以上変動します。この濃度範囲は、これまでに研究されたすべての集団で観察されています。異なる世界の人口間の平均および中央濃度は明確な特殊性を示し、主なものは、アジア、海洋、またはヨーロッパの人口と比較して、アフリカ系の人口の2〜3倍高いLp（a）血漿濃度です。 apo（a）アイソフォームサイズとLp（a）血漿濃度間の一般的な逆相関はすべての集団で観察されますが、特定のapo（a）アイソフォームに関連する平均Lp（a）は集団間で異なります。

サイズ効果に加えて、LPAプロモーターの変異はapo（a）の産生を減少させる可能性があります。

機能と病理

Lp（a）は、通常のLDL粒子のように肝細胞の細胞膜表面で集合しますが、集合の場所に関して他のシナリオが存在します。粒子は主にプラズマに存在します。

Lp（a）はアテローム発生のプロセスに貢献します。アポリポタンパク質（a）の構造はプラスミノーゲンおよびtPA（組織プラスミノーゲン活性化因子）に類似しており、プラスミノーゲンとその結合部位を競合し、線維素溶解の減少をもたらします。また、Lp（a）はPAI-1の分泌を刺激するため、血栓形成につながります。また、組織因子経路阻害剤の機能を阻害することにより、凝固を促進する可能性があります。

さらに、Lp（a）は、アテローム性動脈硬化の原因となるコレステロールを運び、炎症性細胞を血管壁に引き付け、平滑筋細胞の増殖に導く、ヒト血漿中の酸化リン脂質の優先的キャリアとしてアテローム性炎症性酸化リン脂質に結合します。また、Lp（a）また、創傷治癒および組織修復に関与し、血管壁の成分および細胞外マトリックスと相互作用すると仮定されています。 Lpo（a）粒子の明確な特徴であるApo（a）は、固定化フィブロネクチンに結合し、Lp（a）にセリンプロテイナーゼ型タンパク質分解活性を与えます。

それにもかかわらず、Lp（a）を持たない、またはLp（a）レベルが非常に低い人は健康であるようです。したがって、血漿Lp（a）は、少なくとも通常の環境条件では不可欠ではありません。 apo（a）/ Lp（a）は哺乳動物の進化にかなり最近由来したため、Lp（a）を保持するのは古い世界のサルと人間のみであることが示されています。その機能は重要ではないかもしれません特定の感染症にさらされた場合。

Linus Paulingによって示唆された別の可能性は、Lp（a）が哺乳類の特定の系統でのみ見られるL-グロノラクトンオキシダーゼ（GULO）欠損に対する霊長類の適応であるということです。グルコースをアスコルビン酸（ビタミンC）に変換するには、GULOが必要です。これは、動脈の修復に必要です。 GULOの喪失後、ビタミンCの少ない食事を採用した霊長類は、動脈壁を修復するためにアスコルビン酸の代理としてLp（a）を使用した可能性があります。

異化とクリアランス

循環中のLp（a）の半減期は約3〜4日です。 Lp（a）異化のメカニズムと部位はほとんど知られていない。 LDL受容体を介した取り込みは、Lp（a）代謝の主要な経路ではありません。腎臓は、血漿からのLp（a）クリアランスで役割を果たすと特定されています。

リポタンパク質（a）と疾患

血液中の高いLp（a）は、冠動脈心疾患（CHD）、心血管疾患（CVD）、アテローム性動脈硬化、血栓症、および脳卒中の危険因子です。 Lp（a）レベルと脳卒中の関連は、Lp（a）と心血管疾患の関連ほど強くありません。 Lp-a濃度は、病状（腎不全など）の影響を受ける可能性がありますが、食事、運動、およびその他の環境要因の影響はわずかです。

最も一般的に処方されている脂質低下薬は、Lp（a）濃度にほとんどまたはまったく影響しません。 2012年に発表されたメタ分析では、アトルバスタチンが有益である可能性が示唆されていますが、スタチン薬を使用した結果はほとんどの試験で混合されています。

ナイアシン（ビタミンB3）は、低分子量リポプロテン（a）のレベルが高い個人のLp（a）のレベルを低下させることが示されています。

高Lp（a）は、LDLを含む他の心臓の危険因子とは無関係に、早期のアテローム性動脈硬化のリスクを予測します。進行した心血管疾患の患者では、Lp（a）はプラーク血栓症の凝固リスクを示します。 Apo（a）にはプラスミノーゲン（PLG）に非常に類似したドメインが含まれています。 Lp（a）は血管壁に蓄積し、PLGの細胞表面への結合を阻害し、プラスミン生成を減少させ、凝固を増加させます。 Lp（a）によるPLGのこの阻害は、平滑筋細胞の増殖も促進します。 Lp（a）のこれらのユニークな特徴は、Lp（a）が凝血塊とアテローム性動脈硬化の発生を引き起こすことを示唆しています。

タンザニアの均質な部族集団では、菜食主義者は魚を食べる人よりもLp-aのレベルが高いため、魚油サプリメントの薬理学的量がLp-aのレベルを下げるのに役立つ可能性を高めています。

中程度の量のアルコールを定期的に摂取すると、Lp-aの血漿レベルが大幅に低下する一方、他の研究ではそうではないことが示されている研究もあります。

診断検査

Lp（a）の上昇と心臓病との強い相関関係を確認する多くの研究により、Lp（a）は心血管疾患の重要な独立した予測因子であるというコンセンサスが得られました。動物実験では、Lp（a）がプラークのサイズ、炎症、不安定性、および平滑筋細胞の成長を増加させることにより、アテローム性動脈硬化の損傷に直接寄与することが示されています。遺伝データは、Lp（a）が心血管疾患を引き起こすという理論も支持しています。

欧州アテローム性動脈硬化学会は現在、中程度または高い心血管疾患のリスクがある患者のリポタンパク質（a）レベルをチェックすることを推奨しています。以下の危険因子のいずれかを持つ患者はスクリーニングされるべきであり、

早発性心血管疾患
家族性高コレステロール血症
早期心血管疾患の家族歴
リポタンパク質上昇の家族歴（a）
スタチン治療にもかかわらず再発性心血管疾患
欧州のガイドラインによると、致命的な心血管疾患の10年以上のリスクが3％以上
米国のガイドラインによると、致命的および/または非致死的心血管疾患の10年以上のリスクが10％以上

レベルが上昇した場合、レベルを50 mg / dL未満にすることを目標に治療を開始する必要があります。さらに、患者の他の心血管リスク要因（LDLレベルを含む）を最適に管理する必要があります。総Lp（a）血漿濃度とは別に、apo（a）アイソフォームも重要なリスクパラメーターである可能性があります。

LP（a）と民族性との関係に関する先行研究では、一貫性のない結果が示されています。リポタンパク質（a）レベルは、集団ごとに異なるようです。たとえば、アフリカの一部の集団では、Lp（a）レベルが他のグループよりも平均的に高いため、30 mg / dlのリスクしきい値を使用すると、個人の最大50％がより高いリスクとして分類されます。この複雑さの一部は、Lp（a）レベルの決定に関与するさまざまな遺伝的要因に関連している可能性があります。ある最近の研究では、異なる民族グループで、異なる遺伝子変化がLp（a）レベルの増加と関連していることが示されました。

より最近のデータは、以前の研究は力不足であったことを示唆しています。コミュニティのアテローム性動脈硬化リスク（ARIC）は、3467人のアフリカ系アメリカ人と9851人の白人を20年間追跡しました。研究者は、Lp（a）の上昇が各グループで同じリスクをもたらすことを発見した。アフリカ系アメリカ人は、Lp（a）のレベルの約3倍でしたが、Lp（a）は脳卒中のリスクの増加も予測していました。

現在のLp（a）の測定方法にはさまざまな方法がありますが、おおよそのレベルのリスクは以下の結果によって示されます。標準化された国際参照資料が開発され、生物学的標準化に関するWHO専門家委員会および臨床化学と臨床検査医学の国際連合によって承認されています。さらに標準化が必要ですが、標準物質の開発は結果の標準化に向けた重要なステップです。

リポタンパク質（a）-Lp（a）

望ましい：14 mg / dL（35 nmol / L）境界リスク：14-30 mg / dL（35-75 nmol / L）高リスク：31-50 mg / dL（75-125 nmol / L）非常に高いリスク：> 50 mg / dL（> 125 nmol / L）

LP（a）は、アポリポタンパク質の異なるアイソフォーム（クリングルの繰り返しごと）で表示されます-mg / dlで測定した場合のLp（a）レベルの変動の40％は、異なるアイソフォームに起因します。軽いLp（a）も病気に関連しています。したがって、単純な定量結果を使用したテストでは、リスクの完全な評価が得られない場合があります。

処理

現時点では、リポタンパク質（a）の上昇に対する最も簡単な治療法は、一般に徐放型のナイアシン、1〜3グラムです。ナイアシン療法は、リポタンパク質（a）レベルを20〜30％減少させる可能性があります。 Linus Paulingプロトコルでは、アスコルビン酸6〜18グラム/日、L-リジン6グラム/日、L-プロリン2グラム/日が推奨されています。このプロトコルにより、LP（a）を数か月で2〜5倍に減らすことができます。アスピリンも同様に有益である可能性がありますが、アポリポタンパク質（a）遺伝子マイナーアレルバリアントを保有する患者でのみテストされています（rs3798220）。最近のメタ分析は、アトルバスタチンもLp（a）レベルを低下させる可能性があることを示唆しています。家族性高コレステロール血症や治療抵抗性高コレステロール血症などの重症の場合、脂質アフェレーシスにより、リポタンパク質が劇的に減少する可能性があります（a）。治療の目標は、レベルを50 mg / dL未満に下げることです。

開発のさまざまな段階にある他の薬には、甲状腺刺激薬、コレステロールエステル転移タンパク質（CETP阻害剤）、アンチセンスオリゴヌクレオペプチド、およびプロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型（PCSK-9）阻害剤が含まれます。 L-カルニチンは、リポタンパク質（a）レベルも低下させる可能性があります。 TRT（テストステロン補充療法）もLp（a）を低下させます。

ギンコビロバは有益な治療法かもしれませんが、臨床検証は存在しません。コエンザイムQ-10と松樹皮エキスは有益であると示唆されていますが、どちらも臨床試験で証明されていません。

テストステロンは、リポタンパク質（a）レベルを低下させることが知られています。テストステロン補充療法は、リポタンパク質（a）レベルの低下にも関連しているようです。ある大規模な研究では、リポタンパク質（a）レベルとリスクとの間に関連性の低下があることが示唆されました。心臓病の予防戦略としてのエストロゲンは、多くの研究と議論の現在のトピックです。個人ごとにリスクと利益を考慮する必要がある場合があります。現時点では、エストロゲンはリポタンパク質の上昇の治療には適応されていません（a）。ラロキシフェンは、タモキシフェンに比べてレベルを下げることは示されていません。

米国小児科学会は現在、9歳から11歳までのすべての子供にコレステロールのスクリーニングを行うことを推奨しています。リポタンパク質（a）レベルは、特に早期心臓病の家族歴または血中コレステロールレベルが高い子供では考慮されるべきです。残念ながら、どの治療法が有益であるかを決定する十分な研究はありません。

相互作用

リポタンパク質（a）は、カルネキシン、フィブロネクチン、およびフィブリノーゲンベータ鎖と相互作用することが示されています。