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脂質生成

脂質生成は、脂肪に貯蔵するためにアセチルCoAがトリグリセリドに変換される代謝プロセスです。脂肪中のトリグリセリドは、細胞質の脂肪滴に含まれています。プロセスは、アセチルCoAから始まります。これは、炭水化物、脂肪酸、およびエタノールの代謝からエネルギーを伝達するために使用される有機化合物です。クエン酸サイクルにより、アセチルCoAは分解されてATPを生成します。ATPは、タンパク質合成や筋肉の収縮など、多くの代謝プロセスのエネルギー源です。

脂質生成には、脂肪酸とトリグリセリドの合成の両方が含まれます。後者は、脂肪酸が非常に低密度のリポタンパク質(VLDL)にパッケージ化される前にグリセロールにエステル化されるプロセスです。脂肪酸は、アセチルCoAに2炭素単位を繰り返し追加することにより、細胞の細胞質で生成されます。一方、トリグリセリドは、3つの脂肪酸分子をグリセロール分子に結合させることにより、細胞の小胞体で生成されます。両方のプロセスは、主に肝臓と脂肪組織で行われます。 VLDLにパッケージ化された後、結果として生じるリポタンパク質は、肝臓から末梢組織への送達のために血液に直接分泌されます。

脂肪酸合成

脂肪酸合成は、アセチルCoAから始まり、2炭素単位の追加によって蓄積されます。脂肪酸合成は細胞の細胞質で起こり、酸化的分解はミトコンドリアで起こります。脂肪酸合成のための酵素の多くは、脂肪酸シンターゼと呼ばれる多酵素複合体に組織化されています。脂肪酸合成の主要な部位は脂肪組織と肝臓です。

トリグリセリド合成

トリグリセリドは、脂肪酸からグリセロールへのエステル化によって合成されます。脂肪酸エステル化は、脂肪アシルCoAのアシル基がグリセロール-3-リン酸とジアシルグリセロールのヒドロキシル基に移動する代謝経路により、細胞の小胞体で起こります。 3つの脂肪酸鎖が各グリセロール分子に結合しています。グリセロールの3つの-OH基はそれぞれ、脂肪酸鎖のカルボキシル末端(-COOH)と反応します。水は除去され、残りの炭素原子は脱水合成により-O-結合によって結合されます。

脂肪組織と肝臓の両方がトリグリセリドを合成できます。肝臓によって産生されるものは、肝臓から非常に低密度のリポタンパク質(VLDL)の形で分泌されます。 VLDL粒子は血液に直接分泌され、内因性由来の脂質を末梢組織に送達するように機能します。

ホルモン調節

インスリンは、身体の代謝を管理するために重要なペプチドホルモンです。インスリンは血糖値が上昇すると膵臓から放出され、脂質生成を含む糖の吸収と貯蔵を広く促進する多くの効果があります。

インスリンは、主に2つの酵素経路を活性化することにより、脂質生成を刺激します。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)は、ピルビン酸をアセチルCoAに変換します。アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)は、PDHによって生成されたアセチルCoAをマロニルCoAに変換します。マロニルCoAは、より大きな脂肪酸を生成するために使用される2炭素構成要素を提供します。

脂質生成のインスリン刺激は、脂肪組織によるグルコース取り込みの促進を通じても発生します。グルコースの取り込みの増加は、原形質膜に向けられたグルコース輸送体の使用、または共有結合修飾を介した脂肪生成酵素および解糖酵素の活性化を通じて起こり得る。ホルモンは、脂質生成遺伝子の発現に長期的な効果があることもわかっています。この効果は、インスリンとSREBP-1の結合がグルコキナーゼの遺伝子発現を引き起こす転写因子SREBP-1を介して発生すると仮定されています。グルコースと脂質生成遺伝子発現の相互作用は、グルコキナーゼの活性により未知のグルコース代謝産物の濃度が増加することにより管理されると想定されています。

SREBP-1経路を介して脂質生成に影響を与える可能性のある別のホルモンはレプチンです。グルコースの摂取を抑制し、他の脂肪代謝経路を妨害することにより、脂肪の蓄積を制限することにより、プロセスに関与しています。脂質生成の阻害は、脂肪酸とトリグリセリドの遺伝子発現のダウンレギュレーションによって起こります。脂肪酸酸化と脂質生成阻害の促進によりレプチンは脂肪組織からの貯蔵グルコースの放出を制御することがわかった。

脂肪細胞の脂肪生成の刺激を防ぐ他のホルモンは成長ホルモン(GH)です。成長ホルモンは脂肪の損失をもたらしますが、筋肉の獲得を刺激します。ホルモンがどのように機能するかについて提案されたメカニズムの1つは、成長ホルモンがインスリンシグナル伝達に影響を与え、それによってインスリン感受性が低下し、脂肪酸シンターゼの発現が低下することです。別の提案されたメカニズムは、成長ホルモンが、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子(STAT)ファミリーの一部である転写因子であるSTAT5AおよびSTAT5Bでリン酸化する可能性があることを示唆しています。

アシル化刺激タンパク質(ASP)が脂肪細胞のトリグリセリドの凝集を促進することを示唆する証拠もあります。トリグリセリドのこの凝集は、トリグリセリド生成の合成の増加を通じて発生します。

PDH脱リン酸化

インスリンは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼの活性を刺激します。ホスファターゼは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼからリン酸を除去し、それを活性化し、ピルビン酸のアセチルCoAへの変換を可能にします。このメカニズムは、この酵素の触媒速度の増加につながるため、アセチルCoAのレベルが増加します。アセチルCoAのレベルを上げると、脂肪合成経路だけでなくクエン酸サイクルを介したフラックスも増加します。

アセチルCoAカルボキシラーゼ

インスリンは、PDHと同様にACCに影響を与えます。それは、その活性が酵素の活性化をもたらすPP2Aホスファターゼの活性化を介してその脱リン酸化をもたらします。グルカゴンには拮抗作用があり、リン酸化、失活を増加させ、それによりACCを阻害し、脂肪合成を遅らせます。

ACCに影響を与えると、アセチルCoAからマロニルCoAへの変換率が影響を受けます。マロニルCoAレベルの増加は、生合成による脂肪酸の生産を増加させるために平衡を押し上げます。長鎖脂肪酸はACCの負のアロステリックレギュレーターであるため、細胞に十分な長鎖脂肪酸があると、最終的にACC活性を阻害し、脂肪酸合成を停止します。

細胞のAMPおよびATP濃度は、細胞のATPニーズの尺度として機能します。 ATPが枯渇すると、5'AMPが上昇します。この上昇により、AMP活性化プロテインキナーゼが活性化され、ACCがリン酸化され、それによって脂肪合成が阻害されます。これは、エネルギーレベルが低いときにグルコースが貯蔵経路を迂回しないようにするための便利な方法です。

ACCはクエン酸塩によっても活性化されます。脂肪合成のために細胞質に豊富なアセチルCoAがある場合、適切な速度で進行します。

転写調節

SREBPは、脂質生成遺伝子の発現に栄養またはホルモンの影響を与えることがわかっています。

マウス肝細胞でのSREBP-1aまたはSREBP-1cの過剰発現は、肝臓トリグリセリドの蓄積と脂質生成遺伝子のより高い発現レベルをもたらします。

肝臓でのグルコースとインスリンを介した脂質生成遺伝子の発現は、SREBP-1によって調節されます。転写因子に対するグルコースとインスリンの効果は、さまざまな経路を介して発生する可能性があります。インスリンが脂肪細胞のSREBP-1 mRNA発現を促進することを示唆する証拠があります。また、肝細胞では、mRNAレベルの変化に関係なく、ホルモンがMAPキナーゼ依存性リン酸化を介してSREBP-1による転写活性化を増加させることが示唆されています。インスリンとともに、グルコースもSREBP-1活性とmRNA発現を促進することが示されています。