リーシュマニアドノバニ

リーシュマニアドノバニは、リーシュマニア症の原因となる血鞭毛藻キネトプラスチドのグループであるリーシュマニア属に属する細胞内寄生虫の種です。それは、内臓リーシュマニア症またはカラアザール 、リーシュマニア症の最も重篤な形態の原因となる人間の血液寄生虫です。脾臓、肝臓、骨髄などの単核食細胞系に感染します。感染は新世界で旧世界とLutzomyiaで属に属するPhlebotomusサシチョウバエの種によって送信されます。したがって、寄生虫は、アフリカ（主にスーダン）、中国、インド、ネパール、南ヨーロッパ、ロシア、南アメリカを含む熱帯および温帯地域全体にpre延しています。毎年数千人の死者を出し、88か国に広がり、年間3億5千万人が感染の危険にさらされ、50万人が新たな症例を抱えています。

L. donovaniは、1903年にイギリスのNetleyのWilliam Boog LeishmanとインドのMadrasのCharles Donovanによって独立して発見されました。しかし、正しい分類はRonald Rossによって提供されました。寄生虫は、完全なライフサイクルのために2つの異なるホスト、最終的なホストとしての人間と中間ホストとしてのハエを必要とします。世界の一部の地域では、他の哺乳類、特に犬が貯水池の宿主として行動しています。ヒト細胞では、それらは小さく、球形で鞭毛のない無鞭毛型として存在します。一方、それらは鞭毛で伸びており、ハエの前鞭毛型です。他の寄生原生生物とは異なり、宿主細胞に直接侵入することはできず、食作用に依存しています。ネパール南東部から得られたL. donovaniの全ゲノム配列は、2011年に公開されました。

発見

L. donovani感染症（ヒンディー語ではkala-azarと呼ばれている）の最も初期の既知の流行病の1つは、1857年のインド反乱直後にインドで知られていました。 1900年、西ベンガル州のダムダムに駐留していたイギリス人兵士が、イギリスのネットリーにある陸軍医学校で亡くなりました。検死はウィリアム・ブーグ・リーシュマンによって行われました。彼は、開発したばかりの染色技術（現在はリーシュマン染色として知られている）を使用して肥大した脾臓の組織サンプルを処理し、顕微鏡を使用して原生動物の寄生虫を発見しました。しかし、彼は誤って寄生虫を退化したトリパノソーマ、アフリカと南アメリカで既に知られている原生動物の寄生虫であると考えました。 1903年、リーシュマンは5月11日に掲載されたBritish Medical Journalに 「インドのトリパノソーマ」の発見を発表しました。インドの医療サービスに従事していた別の英国の医療担当官チャールズ・ドノバンは、マドラスの政府総合病院でその年の4月に寄生虫を発見しました。リーシュマンの論文を読んだ後、6月17日にドノバンは寄生虫（それまでは「リーシュマンの死体」と呼ばれていました）が間違いなくカラアザールの原因であることを確認しました。彼は、1903年7月11日に掲載されたリーシュマンの発見に関連して、彼の発見の解説を書きました。まもなく、そのような記念碑的な発見を誰に認めるべきかという論争が起こりました。ドノヴァンは彼のスライドのいくつかを、当時リバプールにいたロナルドロスとパリのパスツール研究所のアルフォンスラヴェランに送った。ラヴェランと彼の同僚のフェリックス・メスニルは原生動物を（そしてまだ間違って）ピロプラスミダのメンバーであると特定し、科学名ピロプラズマ・ドノバニーを与えた。発見における優先順位の対立を解決し、種を小説リーシュマニア属のメンバーとして正しく特定したのはロスでした。彼は「リーシュマン・ドノヴァンの遺体」という通称をつけ、その後有効な二項のリーシュマニア・ドノヴァニを与え、それによって2人のライバルを等しく称賛した。

構造

リーシュマニアドノバニは、明確な核とキネトプラストや鞭毛を含む他の細胞小器官を持つ単細胞真核生物です。ホストに応じて、次のように2つの構造バリアントが存在します。

ヒトの単核食細胞および循環系に見られる無鞭毛型。それは、細胞内で非運動性の形態であり、外部の鞭毛を欠いています。短い鞭毛は、突出することなく前端に埋め込まれています。形状は楕円形で、長さは3〜6μm、幅は1〜3μmです。キネトプラストと基底体は前端に向かって横たわっています。
前鞭毛虫は、ハエの消化管で形成されます。それは細胞外の運動性の形態です。それはかなり大きく、より長く伸びており、長さは15〜30μm、幅は5μmです。紡錘形で、両端が先細になっています。長い鞭毛（体の長さ程度）が前端に外部に突出しています。核は中心にあり、その前にはキネトプラストと基底体があります。

感染とライフサイクル

リーシュマニアドノバニは、2つの異なるホストでライフサイクルを渡す二遺伝子寄生虫です。

決定的なホスト

ヒトでは、メタ環状プロマスチゴートは、血の食事中に皮膚を介してサンバによって注射されます。サンゴが口吻を使用して噛むと、中空のチューブ内に保存されている寄生虫が駆除されます。一部の前鞭毛体は血流に直接入ることがあり、一部は大食細胞溶解により破壊されます。しかし、多くは肝臓、脾臓、骨髄の単核食細胞による食作用によっても吸収されます。細胞内では、卵形のアマスチゴートに自発的に変換されます。顆粒球は、酸化メカニズムにより前鞭毛を選択的に殺しますが、アマスチゴートは耐性があります。その後、生き残ったアマスチゴートは、単純なバイナリ分裂を使用して細胞分裂を起こします。増殖は、宿主細胞が保持できなくなり破裂するまで続きます。完全に混雑した細胞には、組織空洞に放出される50〜200個の無鞭毛虫が存在する可能性があります。各アマスチゴートは新鮮な細胞に侵入することができます。その結果、組織全体が徐々に感染して破壊されます。その後、多くの遊離無鞭毛型が血流に入り、そこで多くがマクロファージによって貪食されます。末梢血中のこれらの遊離および貪食された無鞭毛型は、その後、採血するハエによって吸い上げられます。

中間ホスト

L. donovaniは、雌のハエの消化管でのみさらに発達します。したがって、感染の伝染を担当するのは女性だけです。アマスチゴートは、摂取されると、ハエの中腸に侵入します。それから、それらは鞭毛状の前鞭毛骨に構造変化を起こし、大きくなり、かなり長くなります。それらは腸上皮内層に付着し、そこで二分裂によって急速に増殖します。（それらは、ハエの腸内での遺伝的交雑による有性生殖も可能です。）その後、咽頭や口腔などの消化器系の前部に向かって移動します。このプロセスは前部ステーションの開発として知られており、 リーシュマニアでは独特です。咽頭の重度の感染は、最初の血液の食事から6〜9日以内に観察されます。前鞭毛はこの時までにのみ感染性になり、イベントはメタサイクリックステージと呼ばれます。その後、メタサイクリックのプロマスチゴートは中空の口吻に入り、そこで蓄積して食物の通過を完全にブロックします。人間を噛むとすぐに寄生虫が放出され、常に感染症になります。 Sandflyの開発段階は次のように説明できます。

腸に入るとすぐに、無鞭毛型は、キチンとタンパク質複合体で構成されるペリトロフィックマトリックスで覆われます。これにより、寄生虫が宿主の消化酵素から保護されます。
アマスチゴートは腹部中腸まで移動し、最初の1〜3日以内に腸壁で弱運動性の「前環状プロマスチゴート」に変化します。
若い前鞭毛体は、腸のper動運動を止める神経ペプチドを分泌します。プロマスチゴートの表面リポホスホグリカン（LPG）は、腸上皮への付着物として機能します。これらの要因は、昆虫の排泄中の前鞭毛動物の排除を防ぎます。
4〜7日間、キチナーゼの活性により、周辺栄養マトリックスが分解されます。これにより、胸部の開口部に到達するまで前方に移動する、より活発な運動性の「ネクトモナドプロマスチゴート」が放出されます。
別の変換が行われ、それによって「レプトモナドのプロマスチゴート」に変わります。これらは完全に運動性があり、バイナリ分裂が可能です。胸部中腸への増殖と移動は、咽頭と口腔のうっ血を引き起こします。ここで、彼らは可溶性酸性ホスファターゼとリン糖タンパク質で構成される前鞭毛型分泌ゲル（PSG）を分泌します。
6〜9日後、前鞭毛体はメタサイクリックになります。また、一部は非複製の前鞭毛体に変換され、これもまたメタサイクリックになります。サンドフライは、噛むとPSGの助けを借りて寄生虫を吐き出し、その口吻から駆除することができます。

貯水池ホスト

犬は、 L。donovani感染の影響を受けやすいことが知られています。特に新世界では、感染症は家畜犬と2匹のキツネ種、 Lycalopex vetulusとCerdocyon thousを含む異なる犬種が関係する人獣共通感染症です。地中海地方では、飼い犬と3匹のキツネ種Vulpes vulpes 、 V。corsacおよびV. zerdaが一般的な貯水池宿主です。アフリカとブラジルでは、いくつかの有袋類とげっ歯類もL. donovaniを抱いていると報告されています。

疫学

内臓リーシュマニア症（VL）は世界中で1億人以上の人々に影響を及ぼし、毎年500,000人の新規症例と50,000人以上の死者を出しています。 L. donovaniはVLを引き起こす2番目に多いリーシュマニアだけですが、それは最も危険な形態であり、人間に直接致命的です。報告された症例の90％以上は、インド、バングラデシュ、ネパール、スーダン、ブラジルからのものです。インドでは、ビハール州、西ベンガル州、東ウッタル・プラデーシュ州、アッサム州、シッキム山footなどの東部地域で流行しています。スーダンの東部および南部のアフリカ人の何万人もの死亡の原因となっています。 1984年から1994年の流行の間、スーダンの人口の死亡者数は70％にも上りました。さらに、薬剤耐性の出現により、有病率は低下せず、実際に中央ヨーロッパに広がっています。たとえば、1990年代後半にスイスで数百の症例が報告されました。

病原性

L.ドノバニは、その特徴的な症状のため、伝統的にカラアザール （特にインドでは「黒熱」）として知られている内臓リーシュマニア症の原因物質です。適切に治療しないと、病気は非常に致命的です。潜伏期間は一般に3〜6ヶ月の範囲であり、場合によっては1年以上かかることもあります。インドのリーシュマニア症では、潜伏期間は10日程度です。標的細胞は単核食細胞系のものです。感染の2つの主要な組織は、脾臓と肝臓です。臨床症状には、発熱（継続的または寛解である可能性のある高熱の再発）、脾臓および肝臓の肥大、および物理的外観を暗くする重度の皮膚色素沈着（「黒熱」と命名する理由）が含まれます。それほどではないが、小腸およびリンパ節の粘膜にも寄生虫が侵入しています。形態学的症状は、特に顔面および腹部の領域で顕著です。肌は粗く硬くなります。アフリカの感染症では、いぼ状発疹がよくみられます。完全に発達した段階で、患者は衰弱と貧血を示します。医療施設が貧弱な場合、死亡率は流行の2年以内に75〜95％に達する可能性があります。この病気には、赤痢、結核、敗血症、さらにはHIV感染症の合併症が伴うことがよくあります。

細胞浸潤と免疫学的応答

L. donovaniのアマスチゴイトは、Rac1およびArf6依存プロセスを介してマクロファージに入り、エンドソームおよびリソソームと相互作用し、リソソームの特徴を獲得する貪食液胞に見られます。マクロファージによる食作用の間、プロマスチゴートは、侵入する病原体が除去される細胞産物であるファゴリソソームの形成を阻害します。プロマスティゴートは、細胞膜上の糖脂質リポホスホグリカン（LPG）を使用してこれを行うことができます。 LPGは、F-アクチンの混乱とファゴソーム脂質ミクロドメインの破壊を引き起こします。それらはマクロファージの殺菌作用を回避することができ、それは反応性窒素および酸素中間体を使用して通常の病原体を殺すことができます。それらは、活性酸素種の生成を効果的に破壊します。このようにして、アマスチゴートはこれらの一次免疫系内で生き残り複製することができます。寄生虫は、Jak / statシグナル伝達のダウンレギュレーション、NOおよびTNF-α産生などのマクロファージの細胞シグナル伝達経路を操作し、NF-κB依存性経路をブロックします。免疫抑制のIL-10応答の誘導や、CD8（+）T細胞の貧弱な機能障害の発生など、免疫回避の2つの主要なメカニズムがあります。

処理

従来の治療法は、ペントスタムなどのアンチモン化合物の静脈注射です。残念ながら、これらの化学療法薬は非常に有毒であるため、患者の約15％が治療で死亡します。状況を悪化させるために、薬剤耐性は、従来のアンチモンに対する寄生虫で進化しました。概算によると、インドの患者の約40％がすでにこの治療法に耐性を示しています。別の抗菌薬アムホテリシンBも一般的に使用されています。リポソームのアムホテリシンB（L-AmB）はインドで選択された薬剤でしたが、アフリカの寄生虫株では効果が低いため、アフリカでは事実上役に立ちません。さらに、アムホテリシンBには重篤な副作用があります。その急性効果には、悪心、嘔吐、硬直、発熱、高血圧または低血圧、および低酸素症が含まれ、その慢性効果は腎毒性です。 1999年に、抗がん剤ミルテフォシンがインドの患者の間で非常に効果的であることが示されました（治癒率95％）。経口薬が内臓リーシュマニア症に効果的であるのはこれが初めてでした。臨床試験は、新薬が比較的無害であることを示しました。最も有害な影響は、20〜28％の患者の嘔吐と下痢のみであり、かなり軽度でした。この薬はインドで正式に承認されています。推奨用量は、4週間にわたって1日あたり100 mgです。

進化

L. donovaniは現在、ベクターサンドフライの種も異なるさまざまな地理的領域で発生するさまざまな病理学的症状によって示されるように、複雑な種と見なされています。ただし、分子解析による場合を除き、寄生虫は形態的に区別できません。分子データは、遺伝子型が地理的起源と強く相関していることを示しています。異なる地理的系統のDNAシーケンスは、原生動物の複合体がL. donovaniとL. infantumの 2つの有効な分類群に分類できることを示しています。 リーシュマニア属は、南アメリカで発生した可能性が最も高く、そこからアジアに移住しました。 L. donovaniとL. infantumは 1 Myaから分岐し、0.4〜0.8 Myaの種内遺伝的グループがさらに分岐しました。