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リー症候群

リー症候群

リー症候群リー病および亜急性壊死性脳脊髄 とも呼ばれます)は、中枢神経系に影響を及ぼす遺伝性神経代謝障害です。チアミン、チアミン一リン酸、およびチアミン二リン酸の​​正常レベルが一般的に見られますが、チアミン三リン酸のレベルの低下または欠如があります。これは、酵素チアミン二リン酸キナーゼの遮断が原因であると考えられているため、一部の患者の治療では、チアミン三リン酸を毎日服用します。

兆候と症状

リー症候群の症状は、古典的に幼児期に始まり、数年以内に死に至ると言われています。しかし、より多くの症例が認められるにつれて、症状は思春期または成人期を含むあらゆる年齢で出現し、患者は診断後何年も生存できることは明らかです。症状は、感染や手術など、体のエネルギー生産に負担をかけるトリガーイベントの後に最初に見られることがよくあります。リー症候群の一般的な経過は、代謝ストレス時の一時的な発達的退行の1つです。一部の患者は病気の進行のない長期であり、他の患者は進行性の衰退を発症します。

この症候群の乳児には、下痢、嘔吐、嚥下障害(嚥下障害または吸引)などの症状があり、成長に失敗します。早期リー病の子供もまた、過敏に見えることがあり、通常よりもずっと泣きます。発作がよく見られます。リー症候群の人の尿、脳脊髄液、および血液に過剰な乳酸が見られる場合があります。

病気が進行するにつれて、脳は筋肉の収縮を制御できないため、筋肉系は体全体で衰弱します。リー病の人には、低血圧症(筋緊張と筋力低下)、ジストニア(不随意、持続的な筋肉収縮)、および運動失調(運動に対する制御の欠如)がしばしば見られます。目は特に影響を受けます。眼を制御する筋肉は、眼球麻痺(弱さまたは麻痺)および眼振(不随意の眼球運動)と呼ばれる状態で弱くなる、麻痺する、または制御不能になります。遅いサッカードも時々見られます。リー病の結果として、心臓と肺も機能しなくなる可能性があります。肥大型心筋症(心筋の一部の肥厚)も時々発見され、死を引き起こす可能性があります。非対称中隔肥厚もリー症候群に関連しています。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏によって引き起こされるリー症候群関連の心室中隔欠損症の子供では、額が大きく、耳が大きい。顔の異常は、リー症候群の典型ではありません。

しかし、呼吸不全は、リー症候群の人々の最も一般的な死因です。他の神経学的症状には、末梢神経障害、末梢神経系への損傷によって引き起こされる四肢の感覚喪失が含まれます。

多毛症は、核遺伝子SURF1の突然変異によって引き起こされるリー症候群で見られます。

ゲノミクス

ミトコンドリアDNA(mtDNA)の突然変異と核DNAの30を超える遺伝子(遺伝子SURF1といくつかのCOXアセンブリーファクター)は、リー病に関係しています。

細胞がアデノシン三リン酸(ATP)の主要なエネルギー源を生成するプロセスである酸化的リン酸化の障害は、mtDNAまたは核コード化遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。後者はリー病の大部分を占めていますが、特定の個人の状態の原因となる特定の変異を特定することは常に可能とは限りません。酸化的リン酸化に関与する5つのタンパク質複合体のうち4つは、異常なタンパク質またはこれらの複合体のアセンブリのエラーのために、リー症候群で最も一般的に混乱します。遺伝的根拠に関係なく、変異の影響を受ける複合体が酸化的リン酸化においてその役割を果たせなくなる。リー病の場合、脳幹および大脳基底核の重要な細胞が影響を受けます。これは、細胞の慢性的なエネルギー不足を引き起こし、細胞死を引き起こし、中枢神経系に影響を与え、運動機能を阻害します。心臓や他の筋肉も多くのエネルギーを必要とし、リー症候群の慢性的なエネルギー不足によって引き起こされる細胞死の影響を受けます。

ミトコンドリアDNA突然変異

ミトコンドリアは真核細胞の不可欠な細胞小器官です。それらの機能は、酸化的リン酸化と呼ばれるプロセスで、グルコース、アミノ酸、脂肪酸のポテンシャルエネルギーをアデノシン三リン酸(ATP)に変換することです。ミトコンドリアは、ミトコンドリアDNA(mtDNA)と呼ばれる独自のDNAを保有しています。 mtDNAに保存された情報は、ATPの生産に不可欠ないくつかの酵素の生産に使用されます。

リー症候群の症例の20〜25%は、ミトコンドリアDNAの変異が原因です。これらの突然変異の中で最も一般的なものは、リー症候群の10〜20パーセントに見られ、酸化的リン酸化鎖の最後の複合体のタンパク質、ATPシンターゼ、ATPを直接生成する酵素をコードする遺伝子であるMT-ATP6で発生します。 ATPシンターゼがなければ、電子輸送チェーンはATPを生成しません。リー症候群で見つかった最も一般的なMT-ATP6突然変異は、チミンをグアニンに変えるヌクレオチド8993の点突然変異です。リー症候群に関連するこの点突然変異および他の点突然変異は、タンパク質複合体を不安定化または奇形化し、影響を受けた細胞のエネルギー生産を抑えます。 MT-ND2、MT-ND3、MT-ND5、MT-ND6、MT-CO1など、酸化的リン酸化鎖の最初の複合体の作成に関与するいくつかのミトコンドリア遺伝子は、リー症候群の場合に関係している可能性があります。

ミトコンドリアDNAは母性遺伝と呼ばれるパターンで母系に受け継がれます。母親はリー症候群の遺伝子を男性と女性の両方の子供に伝達できますが、父親はミトコンドリア遺伝子を伝達できません。

核DNA変異

核DNAは生物のゲノムの大部分を構成し、有性生殖生物では、ミトコンドリアDNAの母性遺伝パターンとは対照的に、両方の親から遺伝されます。核DNAの突然変異によって引き起こされるリー症候群は、常染色体劣性パターンで遺伝します。これは、病気を引き起こすには変異遺伝子の2つのコピーが必要であることを意味します。そのため、子供が両方の親から変異型対立遺伝子を継承する場合、それぞれが1つの変異型対立遺伝子を保有する2人の罹患していない親が罹患した子供を持つことができます

リー症候群の75〜80%は、核DNAの突然変異が原因です。酸化的リン酸化に関与する4番目の複合体であるシトクロムcオキシダーゼ(COX)の機能またはアセンブリに影響する変異は、リー病のほとんどの症例を引き起こします。 SURF1(surfeit1)と呼ばれる遺伝子の突然変異は、リー症候群のこのサブタイプの最も一般的な原因です。 SURF1がコードするタンパク質は早期に終了するため、その機能を果たすことができず、COXのサブユニットを機能的なタンパク質複合体にまとめます。これにより、COXタンパク質が不足し、ミトコンドリアによって生成されるエネルギー量が減少します。 SURF1は染色体9の長腕に位置しています。リー症候群を引き起こす別の核DNA変異は、ミトコンドリア内の別のタンパク質複合体であるリンク反応経路の酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼに影響を与えます。いくつかのタイプのSURF1変異は、特に遅発性であるが同様に変動する臨床経過を有するリー症候群のサブタイプを引き起こします。

リー症候群に関連する他の核遺伝子は、染色体2(BCS1LおよびNDUFA10)にあります。染色体5(SDHA、NDUFS4、NDUFAF2、NDUFA2);染色体8(NDUFAF6)、染色体10(COX15);染色体11(NDUFS3、NDUFS8、およびFOXRED1);染色体12(NDUFA9およびNDUFA12);および染色体19(NDUFS7)。これらの遺伝子の多くは、最初の酸化的リン酸化複合体に影響を与えます。

X連鎖リー症候群

リー症候群は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDHC)の欠乏によっても引き起こされる可能性があり、最も一般的には、X連鎖遺伝子(OMIM 308930)によってコードされるPDHCサブユニットが関与します。 PDHC欠乏によって引き起こされるリー症候群の神経学的特徴は、他の形態と見分けがつきません。ただし、非神経学的特徴(乳酸アシドーシス以外)はPDHC欠乏症では見られません。

X連鎖劣性リー症候群は、X染色体のコピーが1つしかないため、女性の子供よりもはるかに多く男性の子供に影響を及ぼします。女児は、X連鎖リー症候群の影響を受けるために、欠陥のある遺伝子の2つのコピーを必要とします。

フランス系カナダ人リー症候群

ケベック州のサグネ・ラック・サン・ジャン地域ではるかに高い割合で発見されたリー症候群のタイプは、染色体2の小さな(「p」)アームに位置するLRPPRC遺伝子の変異によって引き起こされます。また、フランス系カナダ人リー症候群ではホモ接合性の変異が観察されています。このサブタイプの疾患は、1993年に地域の34人の子供で初めて報告され、そのすべてが、ミトコンドリアの電子伝達チェーンの4番目の複合体であるシトクロムcオキシダーゼ(COX)に重度の欠損を有していました。影響を受けた細胞で見つかったタンパク質のサブユニットは機能的でしたが、それらは適切に組み立てられていませんでした。欠乏は、脳および肝臓組織でほぼ完全であり、線維芽細胞(結合組織細胞)および骨格筋で実質的(正常な酵素活性の約50%)であることがわかった。腎臓および心臓組織にはCOX欠乏症がないことが判明しました。

フランス系カナダ人リー症候群は、他のタイプのリー症候群と同様の症状を示します。発症年齢は平均して5ヶ月であり、死亡年齢の中央値は1年7ヶ月です。この病気の子供は発達が遅れており、中顔面および広い鼻梁の形成不全、慢性代謝性アシドーシス、筋緊張低下(筋力低下)など、軽度の形の顔の特徴があります。他の症状には、頻呼吸(異常に速い呼吸速度)、吸血能力の低下、低血糖(低血糖)、および振戦が含まれます。重度の突然の代謝性アシドーシスは、死亡の一般的な原因です。

Saguenay-Lac-Saint-Jean地域の遺伝的保因者の割合の推定は、23分の1から28分の1の範囲です。この病気で生まれた子供の数は、2063年に1人から2473人に1人と推定されています。系譜の研究は、責任ある突然変異が初期のヨーロッパの入植者によって地域に導入されたことを示唆します。

病態生理

リー症候群の特徴的な症状は、少なくとも部分的に、脳幹、大脳基底核、小脳、および脳の他の領域の両側性の限局性病変によって引き起こされます。病変は、脱髄、海綿体症、神経膠症、壊死、および毛細血管増殖の領域を含むさまざまな形を取ります。脱髄は、ニューロンの軸索周囲のミエリン鞘の喪失であり、他のニューロンと通信する能力を阻害します。脳幹は、呼吸、嚥下、循環などの基本的な生活機能の維持に関与しています。大脳基底核と小脳は運動とバランスを制御します。したがって、これらの領域の損傷は、リー症候群の主な症状、つまりこれらの領域によって制御される機能の制御の喪失をもたらします。

リー症候群に関連することもある乳酸アシドーシスは、特定のタイプの酸化的リン酸化欠損症の個人では処理できないピルビン酸の蓄積によって引き起こされます。ピルビン酸は、アラニンアミノトランスフェラーゼを介してアラニンに変換されるか、乳酸デヒドロゲナーゼによって乳酸に変換されます。これらの物質は両方とも体内に蓄積します。

診断

リー症候群は臨床所見により示唆され、検査室および遺伝子検査で確認されます。

臨床所見

ジストニア、眼振、および自律神経系の問題は、リー症候群によって引き起こされる可能性のある大脳基底核および脳幹の損傷を示唆しています。他の症状も、多毛症や神経学的に引き起こされた難聴などの脳損傷を示しています。乳酸アシドーシスまたは酸性血症および高アラニン血症(血中のアラニン濃度の上昇)の検査所見からも、リー症候群が示唆される場合があります。尿中の有機酸のレベルを評価することは、代謝経路の機能不全を示すこともあります。

鑑別診断

他の病気は、リー症候群と同様の臨床症状を示す場合があります。同様の臨床症状の他の原因を除外することは、リー症候群を診断するための最初のステップであることがよくあります。リー病に似た症状には、周産期仮死、核黄,、一酸化炭素中毒、メタノール毒性、チアミン欠乏症、ウィルソン病、ビオチン反応性大脳基底核病、およびいくつかの脳炎が含まれます。周産期仮死は、両側神経節病変および視床の損傷を引き起こす可能性があり、これはリー症候群で見られる徴候と類似しています。高ビリルビン血症が光線療法で治療されない場合、ビリルビンは大脳基底核に蓄積し、リー症候群で見られるものと同様の病変を引き起こす可能性があります。これは光線療法の出現以来一般的ではありません。

処理

コハク酸は研究されており、リー症候群とMELAS症候群の両方に効果的であることが示されています。 X染色体上の遺伝子が個人のリー症候群に関係している場合は、高脂肪、低炭水化物の食事療法を行うことがあります。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏が知られているか疑われる場合、チアミン(ビタミンB1)が投与されることがあります。乳酸アシドーシスの症状は、食事に重炭酸ナトリウム(重曹)またはクエン酸ナトリウムを補充することで治療されますが、これらの物質はリー症候群の原因を治療しません。ジクロロ酢酸は、リー症候群関連乳酸アシドーシスの治療にも効果的かもしれません。コエンザイムQ10サプリメントは、場合によっては症状を改善することが見られています。

リー症候群に対する薬EPI-743の臨床試験が進行中です。

2016年、米国ニューヨーク州のニューホープファーティリティセンターのJohn Zhang氏と彼のチームは、リー病の赤ちゃんを産む危険性のあるメキシコの母親に紡錘移植ミトコンドリア寄贈技術を実施しました。健康な男の子が2016年4月6日に生まれました。しかし、この技術が完全に信頼でき安全であるかどうかはまだ不明です。

予後

リー症候群のさまざまな遺伝的原因と種類は予後が異なりますが、すべてが不良です。影響を受けたタンパク質の1つの完全な欠乏によって引き起こされる病気の最も重篤な形態は、数歳で死を引き起こします。欠乏症が完全でない場合、予後はいくぶん良くなり、患児は6〜7年、まれに10代まで生き残ることが期待されます。

疫学

リー症候群は、40,000人の出生のうち少なくとも1人に発生しますが、特定の集団でははるかに高い割合です。ケベック州中部のサグネ-ラック-サン-ジャン地域では、リー症候群が2000人の新生児に1人の割合で発生しています。

歴史

リー症候群は1951年にデニス・リーによって最初に記述され、1954年に同様のウェルニッケ脳症と区別されました。 。