Lck

Lck （またはリンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ ）は、リンパ球と呼ばれる免疫系の特殊な細胞内にある56 kDaのタンパク質です。 Lckはチロシンキナーゼであり、これらのリンパ球の細胞内シグナル伝達経路に関与する特定のタンパク質のチロシン残基をリン酸化します。チロシンキナーゼのSrcファミリーのメンバーです。

T細胞シグナル伝達

LckはT細胞に最もよく見られます。 T細胞受容体（TCR）複合体からのシグナル伝達を支援するために、それぞれTヘルパー細胞および細胞傷害性T細胞上のCD4およびCD8共受容体の細胞質尾部と結合します。 T細胞受容体がMHCによって提示される特定の抗原に関与している場合、LckはTCR複合体のCD3およびζ鎖の細胞内鎖をリン酸化するように作用し、ZAP-70と呼ばれる別の細胞質チロシンキナーゼがそれらに結合できるようにします。次に、LckはZAP-70をリン酸化および活性化し、LAP（活性化T細胞のリンカーの略）と呼ばれるシグナル伝達カスケード内の別の分子をリン酸化します。これは、他の多くのタンパク質のドッキング部位として機能する膜貫通タンパク質です。そのうち、Shc-Grb2-SOS、PI3K、およびホスホリパーゼC（PLC）です。さらに、T細胞の活性化時に、キナーゼ活性Lckの一部が脂質ラフト（LR）の外側から内側の脂質ラフトに移行し、そこでさらに下流のシグナル伝達活性化に関与するLR常駐Fynと相互作用して活性化します。

LckとFynによって開始されたチロシンリン酸化カスケードは、細胞内のカルシウム（Ca2 +）イオンの動員とリンパ球内の重要なシグナル伝達カスケードの活性化をもたらします。これらには、NFAT、NF-κB、AP-1などの特定の転写因子を活性化するRas-MEK-ERK経路が含まれます。これらの転写因子は、活性化されたリンパ球の長期的な増殖と分化を促進するインターロイキン-2などの最も注目すべきサイトカインである遺​​伝子産物の生成を調節します。

Lckの機能は、遺伝子ノックアウト（ノックアウトマウス）、Lck欠損Jurkat細胞（JCaM1.6）、siRNAを介したRNA干渉など、いくつかの生化学的手法を使用して研究されています。

構造

Lckは56キロダルトンのタンパク質です。 LckのN末端はミリストイル化およびパルミトイル化されており、タンパク質を細胞の原形質膜につなぎます。このタンパク質はさらに、SH3ドメイン、SH2ドメイン、およびC末端部分にチロシンキナーゼドメインを含んでいます。 Lckの2つの主要なリン酸化部位は、チロシン394および505です。前者は自己リン酸化部位であり、タンパク質の活性化に関連しています。後者はCskによってリン酸化され、タンパク質が折りたたまれて独自のSH2ドメインに結合するため、Lckを阻害します。したがって、Lckは、タンパク質のリン酸化が活性化と阻害の両方をもたらす可能性があるという有益な例として役立ちます。

基板

Lckチロシンは多くのタンパク質をリン酸化しますが、その中で最も重要なのはCD3受容体、CEACAM1、ZAP-70、SLP-76、IL-2受容体、タンパク質キナーゼC、ITK、PLC、SHC、RasGAP、Cbl、Vav1です。およびPI3K。

阻害

休止T細胞では、Lckはチロシン505のCskリン酸化によって構成的に阻害されます。Lckは、チロシン394のSHP-1脱リン酸化によっても阻害されます。

LCKの特異的阻害剤であるSaractinibは、高レベルの脂質ラフトを示す細胞でこのチロシンキナーゼを標的とすることにより、in vitroおよびin vivoでヒトT-ALL細胞の維持を損ないます。

マシチニブはまた、犬の肥満細胞腫における治療効果に何らかの影響を与える可能性のあるLckを阻害します。

相互作用

Lckは次のものと対話することが示されています。