Ku（タンパク質）

Kuは、DNA二本鎖切断末端に結合する二量体タンパク質複合体であり、DNA修復の非相同末端結合（NHEJ）経路に必要です。 Kuは細菌から人間へと進化的に保存されています。先祖の細菌Kuはホモダイマー（同じタンパク質の2つのコピーが互いに結合）です。真核生物のKuは、Ku70（XRCC6）とKu80（XRCC5）の2つのポリペプチドのヘテロダイマーであり、ヒトKuタンパク質の分子量が約70 kDaと80 kDaであるために命名されました。 2つのKuサブユニットは、DNA末端にかご状のバスケット型構造を形成します。結合すると、KuはDNA鎖を滑り落ちて、より多くのKu分子を末端に通します。高等真核生物では、KuはDNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）と複合体を形成し、完全なDNA依存性プロテインキナーゼ、DNA-PKを形成します。 Kuは、NHEJに関与する他のタンパク質が結合できる分子足場として機能すると考えられており、ライゲーションのための二本鎖切断の方向を定めています。

Ku70およびKu80タンパク質は、3つの構造ドメインで構成されています。 N末端ドメインは、アルファ/ベータドメインです。このドメインは、ダイマーインターフェースに少しだけ貢献します。ドメインは、ロスマンフォールドの6本鎖のベータシートで構成されています。 Ku70およびKu80の中央ドメインは、DNA結合ベータバレルドメインです。 Kuは糖-リン酸骨格とわずかに接触し、DNA塩基とは接触しませんが、2本のDNA分子を完全に包み込む二重DNAを取り囲む環を形成する主要および副溝の輪郭に立体的に適合します。 Kuは、破損したDNA末端の間にブリッジを形成することにより、DNA末端を構造的に支持および整列させ、分解から保護し、破損していないDNAへの無差別な結合を防ぎます。 KuはDNAを効果的に整列させますが、切断されたDNA末端にポリメラーゼ、ヌクレアーゼ、リガーゼをアクセスさせて末端結合を促進します。 C末端アームは、反対のサブユニットの中央のベータバレルドメインを包含するアルファヘリカル領域です。場合によっては、C末端に4番目のドメインが存在し、DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットに結合します。

Kuの両方のサブユニットは、マウスで実験的にノックアウトされています。これらのマウスは染色体不安定性を示し、NHEJがゲノムの維持に重要であることを示しています。

多くの生物において、KuはDNA修復における役割に加えて、テロメアに追加の機能を持っています。

Ku80の豊富さは種の寿命に関係しているようです。

老化

Ku70またはKu80に欠陥のある変異マウス、またはKu70とKu80の両方に欠損のある二重変異マウスは早期の老化を示します。 3つの変異マウス系統の平均寿命は、野生型コントロールの108週間と比較して、約37週間で互いに類似していました。加齢の6つの特定の兆候を調べたところ、3匹の変異マウスは対照マウスと同じ加齢の兆候を示すことがわかりましたが、それよりもずっと早い年齢でした。がん発生率は、変異マウスでは増加しませんでした。これらの結果は、Ku機能が寿命の保証に重要であること、およびDNA修復のNHEJ経路（Kuを介した）が初期の老化を引き起こすDNA二本鎖切断の修復に重要な役割を果たすことを示唆しています。 （老化のDNA損傷理論も参照してください。）

植物

Ku70およびKu80はまた、植物において実験的に特徴付けられており、他の真核生物と同様の役割を果たしているようです。イネでは、いずれかのタンパク質の抑制が相同組換え（HR）を促進することが示されています。この効果は、 シロイヌナズナの遺伝子ターゲティング（GT）効率を改善するために活用されました。この研究では、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ZFN）を使用したHRベースのGTの頻度がku70変異体で最大16倍に増加しました。実質的な違いは、植物では、Kuは平滑末端または短い（≤3 nt）3 'オーバーハングによって特徴付けられる代替のテロメアの形態の維持にも関与していることです。 DNAに沿って転座するKu複合体の能力を除去すると、DNA修復を妨げる一方で、平滑末端テロメアが保存されることが示されているため、この機能はDSB修復におけるKuの役割とは無関係です。

名前

「Ku」という名前は、発見された日本人患者の姓に由来しています。