インターロイキン33
インターロイキン33 （ IL-33 ）は、ヒトではIL33遺伝子によってコードされるタンパク質です。
インターロイキン33は、Tヘルパー2（Th2）関連サイトカイン（IL-4など）の産生を強力に促進するIL-1ファミリーのメンバーです。 IL33は、Th2細胞、マスト細胞、およびグループ2の先天性リンパ球に高度に発現するIL-1ファミリー受容体であるST2（IL1RL1）のリガンドです。
IL-33は、線維芽細胞、マスト細胞、樹状細胞、マクロファージ、骨芽細胞、内皮細胞、上皮細胞など、さまざまな種類の細胞で発現しています。
構造
IL-33はIL-1サイトカインのIL-1スーパーファミリーのメンバーであり、分子β-トレフォイル構造、IL-1α、IL-1β、ILを含む他のIL-1サイトカインに記載されている保存された構造タイプに一部基づく決定-1RaおよびIL-18。この構造では、βトレフォイルの12のβストランドは4つのβストランドユニットの3つの疑似リピートに配置され、最初と最後のβストランドは6ストランドのβバレルの逆平行譜表であり、各リピートの3番目のβストランドは、βバレルの上にあるβヘアピンを形成します。 IL-33は、高親和性受容体ファミリーメンバーST2に結合するリガンドです。これら2つの分子とIL-1RAcPの複合体は、三元複合体形成を示します。結合領域は、リガンドと受容体の間に特異的な結合を作り出す極性領域と非極性領域が混在しているように見えます。分子間の界面は広範囲に及ぶことが示されています。 IL-33分子の構造データは、溶液NMRおよび小角X線散乱によって決定されました。
関数
インターロイキン33（IL-33）は、IL-1スーパーファミリーに属するサイトカインです。 IL-33は、ヘルパーT細胞、マスト細胞、好酸球、好塩基球を誘導して、2型サイトカインを産生します。このサイトカインは、これらの特殊な細胞で元々同定されていたため、以前はNF-HEV「高内皮細静脈の核因子（NF）」（HEV）と名付けられていました。 IL-33は、細胞内で核因子として作用し、細胞外でサイトカインとして作用します。
核の役割
IL-33は、ヒトおよびマウスの構造細胞の核に構成的に位置しており、おそらくDNAに結合できるヘリックスターンヘリックスドメインを持っています。 IL-33の核の役割に関する研究は不足していますが、ヒトIL-33のアミノ酸40-58は核の局在化とヒストン結合に十分です。 IL-33はヒストンメチルトランスフェラーゼSUV39H1とも相互作用し、マウスはIL-33がNF-κBと相互作用するようです。
サイトカインの役割
サイトカインとして、IL-33は受容体ST2（IL1RL1としても知られる）およびIL-1受容体付属タンパク質（IL1RAP）と相互作用し、NF-κBの細胞内分子を活性化し、2型サイトカインの産生を促進するMAPキナーゼシグナル伝達経路（例：IL-5およびIL-13）極性化Th2細胞。 インビボでの IL-33 による2型サイトカインの誘導は、IL-33の投与後に粘膜器官で観察される重篤な病理学的変化を誘導すると考えられています。 IL-33は、蓄積を逆転させ、アミロイド斑の新たな形成を防ぐことにより、APP / PS1マウスのアルツハイマー様症状を逆転させるのにも有効です。
規制
細胞外では、IL-33は急速に酸化されます。酸化プロセスにより、2つのジスルフィドブリッジが形成され、分子の立体構造が変化します。これにより、その受容体であるST2に結合できなくなります。これは、IL-33の作用の範囲と持続時間を制限すると考えられています。
臨床的な意義
IL-33は、ゲノムワイド関連研究を通じて、喘息、アレルギー、子宮内膜症、花粉症などのいくつかの疾患状態に関連付けられています。特に、一塩基多型rs928413（A / G）は、IL33遺伝子の5 '上流領域に位置し、そのマイナーな「G」対立遺伝子は、幼児期喘息およびアトピー性喘息発症の影響を受けやすいバリアントとして同定されました。 rs928413（G）対立遺伝子は、喘息発症に対するrs928413マイナー「G」対立遺伝子の負の効果を説明するcAMP応答エレメント結合タンパク質1転写因子の結合部位を作成します。 IL33遺伝子の2番目のイントロンに位置する多型rs4742170の「T」対立遺伝子は、特定の喘鳴表現型（中期発症喘鳴）にリンクされていました。リスク「T」rs4742170対立遺伝子は、GR転写因子のIL33推定エンハンサーへの結合を妨害し、小児期のアレルギー感作と強く相関する喘鳴表現型の発達に対するrs4742170（T）リスク対立遺伝子の負の効果を説明する可能性があります。
このタンパク質は、サイトカインとして作用し、マクロファージ、好中球、B細胞、Th2細胞、好酸球、好塩基球、マスト細胞に作用することで体内の炎症を知らせる多くのタンパク質の1つです。このタンパク質はまた、皮膚炎に伴うかゆみを引き起こすと考えられています。 IL-33タンパク質は皮膚の角化細胞に存在し、刺激またはアレルギー状態にさらされると、近くの感覚ニューロンと通信し、かゆみを開始します。 IL-33ノックアウトマウスでは、タンパク質を持たないマウスがIL-33タンパク質を含むマウスよりも著しく遅く治癒するため、核IL-33が創傷治癒に関連することが発見されました。 IL-33のレベルの上昇は喘息に関連しています。
マウスでは、IL-33はグループ2の生来のリンパ球でメチオニンエンケファリンペプチドの産生に影響を与え、ベージュの脂肪細胞の出現を促進し、エネルギー消費の増加と肥満の減少につながります。
IL-33のレベルの上昇は、非小細胞肺癌の一部の患者で報告されています。初期段階でのIL-33の血清レベルの上昇の原因は、気管支および血管上皮です。 IL-33ノックダウンは、非小細胞肺癌の成長が低いことを示しましたが、IL-33の過剰発現は成長の増加をもたらしました。 IL-33をブロックすると、ヒト非小細胞肺癌の増殖が減少しました。 IL-33のマウスモデルブロッキングは、免疫不全マウスの腫瘍成長を抑制しました。
マウス結腸癌腫モデルでは、IL-33は腫瘍間質細胞によって発現されたが、結腸癌腫細胞はIL-33刺激の有無にかかわらずST2を発現しなかった。 IL-33ノックアウトモデルは、野生型よりも高い腫瘍成長を示しました。同様に、IFN-γ発現は、IL-33ノックアウトモデル、T調節細胞およびCD8 + T細胞の数で増加しました。
加齢黄斑変性は、血管新生を引き起こし視力障害を引き起こす網膜疾患です。現在の治療には抗VEGFの投与が含まれていますが、十分ではありません。網膜色素上皮細胞は、mRNAレベルとタンパク質レベルの両方でIL-33を発現できます。 IL-33発現は、炎症性刺激中に上方制御されます。 IL-33は、ST2を発現する線維芽細胞および内皮細胞を阻害することができ、血管新生の低下につながる可能性があります。
慢性喘息のマウスモデルでは、抗IL-33投与により、抗原誘発性免疫応答が減少しました。同様の結果がST2欠損マウスで見つかりました。 IL-33活性化先天性リンパ系細胞2は、数週間リンパ節に留まりました。 CD4 + Th2細胞は、IL-33への反復暴露後に形成されました。このタイプの細胞はIL-5を高度に産生しました。
慢性炎症はIBD（炎症性腸疾患）に特徴的です。通常の状態では、IL-33は健康な腸組織に存在しますが、炎症状態ではその発現が増加します。ただし、IL-33は炎症性条件下でも保護的な役割を果たし、創傷治癒に関与しています。
