インターロイキン15

インターロイキン-15 （IL-15）は、インターロイキン-2（IL-2）と構造的に類似したサイトカインです。 ＩＬ－２と同様に、ＩＬ－１５は、ＩＬ－２ ／ ＩＬ－１５受容体ベータ鎖（ＣＤ１２２）および共通ガンマ鎖（ガンマ－Ｃ、ＣＤ１３２）から構成される複合体に結合し、それを介してシグナル伝達する。 IL-15は、ウイルス感染後に単核食細胞（および他のいくつかの細胞）によって分泌されます。このサイトカインは、ナチュラルキラー細胞の細胞増殖を誘発します。ウイルス感染細胞を殺すことが主な役割である自然免疫系の細胞。

表現

IL-15は1994年に2つの異なる研究所によって発見され、T細胞成長因子として特徴付けられました。インターロイキン-2（IL-2）、インターロイキン-4（IL-4）、インターロイキン-7（IL-7）、インターロイキン-9（IL-9）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、IL-15は、サイトカインの4つのαヘリックスバンドルファミリーに属します。

IL-15は、単球、マクロファージ、樹状細胞（DC）、ケラチン生成細胞、線維芽細胞、筋細胞、神経細胞など、多数の細胞タイプと組織によって構成的に発現されます。多面発現性サイトカインとして、自然免疫および適応免疫において重要な役割を果たします。

遺伝子

IL-15は、ヒトでは染色体4q31の34 kb領域、マウスでは染色体8の中央領域にコードされる14-15 kDaの糖タンパク質です。ヒトIL-15遺伝子は9個のエクソン（1〜8および4A）と8個のイントロンを含み、そのうち4個（エクソン5〜8）は成熟タンパク質をコードします（図1）。

同じタンパク質をコードするこの遺伝子の2つの選択的スプライシングされた転写変異体が報告されています。 48アミノ酸の長いシグナルペプチド（IL-15 LSP）を持つ最初に同定されたアイソフォームは、316 bp 5'-非翻訳領域（UTR）、486 bpコード配列、C末端400 bp 3'-UTR領域で構成されていました。他のアイソフォーム（IL-15 SSP）は、エクソン4Aおよび5によってコードされる21アミノ酸の短いシグナルペプチドを持っています。両方のアイソフォームは、N末端のシグナル配列間で11アミノ酸を共有しました。両方のアイソフォームは同じ成熟タンパク質を産生しますが、細胞内輸送は異なります。 IL-15 LSPアイソフォームは、ゴルジ体、初期エンドソーム、および小胞体（ER）で同定されました。特に樹状細胞に分泌され、膜に結合する2つの形態で存在します。一方、IL-15 SSPアイソフォームは分泌されず、細胞周期の調節に重要な役割を果たす細胞質と核に限定されるようです。

IL-15 mRNAの2つのアイソフォームがマウスの選択的スプライシングによって生成されることが実証されています。別の3 'スプライシング部位を含む代替エキソン5を有するアイソフォームは、高い翻訳効率を示し、生成物はN末端のシグナル配列に疎水性ドメインを欠いていました。これは、このアイソフォームに由来するタンパク質が細胞内に位置していることを示唆しています。オルタナティブエクソン5の統合スプライシングによって生成される正常なエクソン5を持つ他のアイソフォームは、細胞外に放出される可能性があります。

IL-15 mRNAは、マスト細胞、癌細胞、または線維芽細胞を含む多くの細胞や組織に見られますが、このサイトカインは主に樹状細胞、単球、マクロファージによって成熟タンパク質として産生されます。 IL-15 mRNAの広範な出現とタンパク質の限られた生産の間のこの矛盾は、IL-12 mRNAの翻訳を抑制することができる上流開始コドンのヒトの12およびマウスの5の存在によって説明されるかもしれません。翻訳不活性なmRNAは細胞内に保存されており、特定のシグナルにより誘導されます。 IL-15の発現は、GM-CSF、二本鎖mRNA、非メチル化CpGオリゴヌクレオチド、Toll様受容体（TLR）を介したリポ多糖（LPS）、インターフェロンガンマ（IFN-γ）などのサイトカインによって、または単球の感染後に刺激されますヘルペスウイルス、 結核菌 、 カンジダアルビカンス （図2）。

シグナリング

IL-15作用の一般的なメカニズムは、ジュスタクリンシグナル伝達であるか、細胞間接触として決定されるようです。また、内分泌シグナルおよび逆シグナルも含まれます。 IL-15は当初、可溶性分子として特徴付けられていました。後に、IL-15はIL-15タンパク質の主要な形態を表す膜結合形態としても存在することが示されました。膜結合型では、細胞膜に直接結合するか、IL-15Rα受容体によって提示されます。

IL-15シグナル伝達の主なメカニズムは、膜結合複合体IL-15 /IL-15Rαによって媒介されるトランス提示です（図3）。 ＩＬ－１５は、親和性で単独でＩＬ－１５Ｒα受容体に結合する（Ｋａ ＝ １．１０１１ ／ Ｍ）。また、より低い親和性（Ka = 1.109 / M）でIL-15Rβγcシグナル伝達複合体に結合できます（図4）。

IL-15のシグナル伝達経路はIL-15Rα受容体への結合から始まり、その後、細胞表面にIL-15Rβγc複合体を保持する周囲の細胞に提示されます。 IL-15βサブユニットが結合すると、ヤヌスキナーゼ1（Jak1）およびγcサブユニットヤヌスキナーゼ3（Jak3）が活性化され、シグナル伝達体および転写3活性化因子（STAT3）およびSTAT5のリン酸化および活性化につながります。 IL-2とIL-15の間で受容体サブユニットを共有しているため、これらのサイトカインは両方とも、B細胞リンパ腫（Bcl-2）、MAP（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）キナーゼ経路、リン酸化の誘導など、同様の下流効果を持っていますLck（リンパ球活性化タンパク質チロシンキナーゼ）およびSyk（脾臓チロシンキナーゼ）キナーゼの細胞増殖および成熟につながります（図5）。

肥満細胞では、IL-15Rシグナル伝達経路はJak1 / 3およびSTAT3 / 5の代わりにJak2およびSTAT5を含むことがわかっています。リン酸化STATは転写因子を形成し、適切な遺伝子の転写を活性化します。 IL-15Rのβ鎖は、Lck、Fyn、およびLynキナーゼを含むSrcファミリーのプロテインチロシンキナーゼを補充し、活性化します。また、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）とAKTシグナル伝達経路を活性化し、c-Fos、c-Jun、c-Myc、NF-κBなどの転写因子の発現を誘導します。

ＩＬ－１５はまた、ＩＬ－１５Ｒα受容体を必要とせずに中間親和性で１５Ｒβγｃシグナル伝達複合体に結合することができる。 IL-15をシグナル伝達複合体に結合すると、LckおよびFynを含むSrcファミリーのキナーゼが活性化され、その後PI3KおよびMAPKシグナル伝達経路が活性化されます。 IL-15作用の2番目のメカニズムは、同じ細胞上のIL-15Rαから15Rβγcシグナル伝達複合体によってIL-15が提示される場合のシス提示です。このメカニズムは、32アミノ酸リンカーおよび/または74アミノ酸長のPT領域によって媒介されるC末端の柔軟性によって媒介されます（図6）。

関数

IL-15は、T細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞の活性化と増殖を調節します。抗原の非存在下でメモリーT細胞を維持する生存シグナルは、IL-15によって提供されます。このサイトカインは、NK細胞の発達にも関係しています。 rod歯類リンパ球では、IL-15はアポトーシス経路の阻害剤であるBCL2L1 / BCL-x（L）を誘導することによりアポトーシスを防ぎます。セリアック病のヒトでは、IL-15はBcl-2および/またはBcl-xLを誘導することにより、Tリンパ球のアポトーシスを同様に抑制します。

IL-15に結合するヘマトポエチン受容体であるIL-15受容体は、その機能を伝播します。 IL-15受容体のいくつかのサブユニットは、インターロイキン2（IL-2）と呼ばれる構造的に関連するサイトカインの受容体と共通して共有され、両方のサイトカインが互いに競合し、互いの活性を負に制御します。 CD8 +メモリーT細胞数は、IL-15とIL-2のバランスによって制御されます。 IL-15がその受容体に結合すると、JAKキナーゼ、STAT3、STAT5、およびSTAT6転写因子が活性化され、下流のシグナル伝達イベントを誘発します。

IL-15およびその受容体サブユニットアルファ（IL-15Rα）は、さまざまな運動量（ミオカイン）に応答して骨格筋によっても生成され、内臓（腹腔内または間質）脂肪減少および筋原線維タンパク質合成（肥大）で重要な役割を果たします。

疾患

エプスタインバーウイルス

急性感染性単核球症（原発性エプスタインバーウイルス感染に関連する症候群）の既往があるヒトでは、IL-15R発現リンパ球は感染後14年でも検出されません。

セリアック病

IL-15の抑制はセリアック病の潜在的な治療法であり、その発症を予防する可能性さえあることを示唆している最近の研究があります。抗体でIL-15をブロックしたマウスを用いたある研究では、自己免疫性腸管損傷の逆転をもたらしました。別の研究では、使用したマウスは症状を発現することなくグルテンを食べることができました。

非アルコール性脂肪肝疾患

最近の報告によると、IL-15は非アルコール性脂肪肝疾患を促進します。

免疫療法

転移がん

IL-15は、前臨床モデルでCD8 + T細胞の抗腫瘍免疫を強化することが示されています。転移性黒色腫および腎細胞がん（腎臓がん）の患者におけるIL-15の安全性、投与量、および抗腫瘍効果を評価する第I相臨床試験は、国立衛生研究所に患者を登録し始めています。

ワクチンアジュバント

ベクターベースの治療–非溶解性ニューカッスル病ウイルス（NDV）は、組換えIL-15タンパク質を発現してNDV修飾腫瘍ワクチンを生成するように設計されました。 NDV修飾腫瘍ワクチンの前臨床結果は、マウスのメラノーマ腫瘍の成長を制御することで期待を示しました。インフルエンザAタンパク質とIL-15を発現する組換えワクシニアウイルスは、CD4 + T細胞による交差防御を促進しました。 IL-15遺伝子を含むブルセラDNAワクチンは、マウスのCD8 + T細胞免疫応答を強化しました。 IL-15は、ワクシニアベースのベクターを使用した多価インフルエンザワクチンの使用中に、CD4 + T細胞ヘテロサブタイプ保護に必要でした。 IL-15を発現するインフルエンザAウイルスは、自然免疫細胞と適応免疫細胞の両方を刺激して、腫瘍成長マウスを減少させます。

トランスプレゼンテーション複合体

現在、IL-15スーパーアゴニストの2種類が利用可能です。 1つはin vitroで IL-15とIL-15Rα-Fc（R＆D Systems） を組み合わせて複合体を生成します。 IL-15 SAと呼ばれます。 Altor BioScienceは、ALT-803と呼ばれる2番目のIL-15スーパーアゴニスト複合体を提供しています。

IL-15 SAは現在、免疫療法とワクチン接種の強化に加えて、抗ウイルスおよび抗癌活性について評価されています。 IL-15 SAの潜在的な欠点の1つは、マウスの敗血症性ショックの増強でした。

ALT-803は、IL-15受容体α/ IgG1 Fc融合タンパク質に融合したIL-15変異体（IL-15N72D）を含むIL-15スーパーアゴニスト複合体です。

ALT-803は2017年にFDAによりファストトラックステータスが付与され、その時点で膀胱がんの第III相試験が準備されていました。

RLI-15は、20アミノ酸の柔軟なリンカーを介してIL-15に結合したIL-15RαのNH2末端（アミノ酸1〜77、sushi +）サイトカイン結合ドメインからなる融合タンパク質です。タンパク質受容体-リンカー-IL-15（RLI）と呼ばれるこの融合タンパク質は、複合体化されたIL-15 /IL-15Rα-Fcと同様の血清半減期と生物学的活性が増加したIL-15スーパーアゴニストとして機能します。 RLIは、2つの異なる腫瘍モデルで強力な抗腫瘍効果を示しました。 RLI15は、SotioのCytune Pharma関連会社によって製造およびテストされ、SO-C101に名前が変更されました。フェーズ1トライアルは2019年に開始されました。